193913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin, 1,8-naftiridin és pirido-pirazin-spiro-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új vegyületek és szolvátjaik előállítására. A képletben a -CH=:csoport és b nitrogénatom; A adott esetben egy kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, amino-, hidroxil-, formil-aminocsoporttal, -NH-CO-CO-O-(kevés szénatomos) alkilcsoporttal, az alkilrészben kevés szénatomos alkoxi-karboníl-alkoxicsoporttal, egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, Y oxigén- vagy kénatom; V -CH2-csoport, oxigén- vagy nitrogénatom és a nitrogénatom kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített; q értéke 1, 2 vagy 3, vagy a és b -CH=csoport, A fenilcsoport, Y oxigénatom V -CH2-csoport és q értéke 2, a és b nitrogénatom, A fenilcsoport, Y oxigénatom, V -CH2-csoport vagy oxigénatom és q értéke 2. A vegyületek egyik előnyös alcsoportját azok alkotják, amelyekben Y oxigénatom. Különösen előnyösek a III általános képletű vegyületek — ebben a képletben b nitrogénatom, q jelentése 2 vagy 3 és A jelentése a fenti. Hasonló spiro(ciklopentán)-kinolin-dionokat írtak le a Chem. Pharm. Bull. 17, 1290 (1969) és Bull. Soc. Chem. Fr. 364 (1968) irodalmi helyeken. A fenti közleményekben ezen vegyületek gyógyászati hatását nem írták le. A leírásban és az igénypontokban, ha másként nem jelöljük, a következő kifejezéseket az itt megadott értelemben használjuk; halogénatom: fluor-, klór-, bróm- és jódatom; alkil- és alkoxicsoport; 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú csoportok. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek lehetnek szolvatálatlan és szolvatált állapotban, beleértve a hidratált formákat is. Általában a találmány szempontjából a gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák ekvivalensek a szolvatálatlan formákkal. Az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben a, b és A jelentése a fenti, D VI vagy VII általános képletű csoportot jelent, amelyekben L kilépőcsoport, V1 oxigénatom vagy kevés szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített nitrogénatom, V2 -CH2-csoport, és q jelentése a fenti — intramolekuláris kondenzációval I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben Y jelentése oxigénatom, majd 1 2 kívánt esetben az Y helyén lévő oxigénatomot kénatommal helyettesítjük. A IV általános képletű vegyületek szerves bázissal, például trietil-aminnal vagy 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énnel [DBU, Angew. Chem. Internat. Ed. 6, 76 (1967)] közömbös oldószerben, például kloroformban való kezelése a találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületek képződéséhez vezet, amelyekben Y és X egyaránt oxigénatom. A találmány szerinti eljárás céljára megfelelő kilépőcsoport olyan szubsztituens, amely helyettesíthető és negatív töltésű.’Ilyen szubsztituensek például a bromidion, jodidion, trifluor-acetoxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxicsoport és hasonlók. Az előnyös kilépőcsoport a bromidion. A kiindulási IV általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például az olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyekben D jelentése VII általános képletű csoport és L brómatom, a megfelelő hidroxil-vegyületekből ismert módon, tömény (pl. 48%-os) hidrogén-bromiddal kaphatunk. Más, L helyén más kívánt kilépőcsoportot tartalmazó vegyületeket hasonló módon állíthatunk elő. A IV általános képletű vegyületek előálításához kiindulási anyagok például a 2-anilino-nikotinsavak, amelyeket például az újból engedélyezett 26 655 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatunk elő, és a 2-fenil-amino-3-pirazin-karboxilát-észterek, amelyek lényegében 2-amino-3-pirazin-karboxi látból az itt ismertetett módon kaphatók. A 2-anilino-3-pirazin-karbonsav ismert vegyület [C. A. 75, 201 54e (1971)], amelyet ismert módon észterezhetünk. Az ilyen vegyületek a 0092786 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt módon alakíthatók IV általános képletű vegyületekké. Az olyan IV általános képletű vegyületeket, amelyekben D VI általános képletű csoportot, L brómot és V1 oxigénatomot jelent, a megfelelő nem brómozott termékből kloroformos brómoldattal állíthatjuk elő. Más IV általános képletű vegyületeket, amelyekben az L kilépőcsoport bróm- vagy jódatom és V1 heteroatom vagy csoport, az irodalomból ismert módszerekkel kaphatunk. L kilépőcsoportot nem tartalmazó IV általános képletű vegyületek ismert kiindulási anyagokból, ismert módon állíthatók elő. Ilyen módszereket ismertetünk például az előállítási példákban. Az Y helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket ismert módon alakíthatjuk Y helyén kénatomot tartalmazó vegyületekké. Például Lawesson reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil) -l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal] forró toluolban ez az átalakulás végbemegy. A találmány szerinti vegyületek allergiás eredetű betegségek, előnyösen allergiás kró-2 193913 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
