193910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vizoldható hatóanyagok esetén nyújtott hatást biztosító mikrokapszula előállítására
193910 Amennyiben egy injektálható dózisformát alkalmazunk, a szuszpenzió térfogata 0,1 — 5 ml, előnyösen 0,5—3 ml lehet. A találmány szerint olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amely egy vízoldható gyógyszert, egy gyógyszer hordozóanyagot és a gyógyszer folyamatos és késleltetett kibocsátását biztosító biokompatibilis polimert tartalmaz. A találmány szerinti nyújtott hatású készítmény a következő előnyökkel rendelkezik. 1) Vízoldható gyógyszerek különböző nyújtott hatású dózisformákká készíthetők ki. Különösen, amikor hosszú időn keresztül való injekció adagolás szükséges a kívánt hatás eléréséhez, a készítmény segítségével a kívánt farmakológiai hatást elérhetjük akkor is, hogyha hetente vagy havonta?vagy akár évente egyszer adjuk a betegnek az injekciót, ahelyett, hogy mindennap injekcióznánk. Ezen felül a találmány szerinti gyógyszerkészítményt összehasonlítva a régebbi nyújtott hatású gyógyszerkészítményekkel, a találmány szerinti készítmény hosszabb hatású. 2) Amikor biológiailag lebontható polimereket tartalmazó injekciókat készítünk, olyan sebészeti eljárások, mint az implantáció nem szükségesek, de a készítmények szubkután vagy intramuszkulárisan ugyanolyan könnyen beadagolhatok, mint a szokványos injektálható szuszpenziók, és nem szükséges őket a testből eltávolítani. A találmány szerinti készítményt közvetlenül magába a tumorba adagolhatjuk a gyulladás helyére vagy a receptor területre, ezáltal a szisztemikus mellékhatások ellenőrizhetők. így a hatóanyag a célszerven hosszabb időn keresztül fejti ki hatását, és ezáltal nagyobb gyógyszerhatékonyság jön létre. Továbbá intraartériális kezelésre is alkalmas a vaszkuláris embolikus terápiában (Kató és társai Lancet II., 479—480, 1979) vese és tüdő tumor esetén. 3) A hatóanyag felszabadulása folyamatos, és antihormonok, receptor antagonisták, stb. esetén nagyobb farmakológiai hatás érhető el, mint a napi beadagolással. 4) Mivel egy hatóanyag visszatartó anyagot is alkalmazunk, a vízoldható gyógyszert a mikrokapszulába könnyebben és hatékonyabban beépíthetjük, mint a hagyományos szárítás-az-oldószerben technikával. Ezen kívül a mikrokapszulák finomak, és méretük jobban közelít egymáshoz. 13 5) Az oldószer — a mikrokapszula falát képező polimerből való — deszorpció-sebességének változtatásával a mikrokapszulák felületi rétegében lévő finom lyukak nagy- 5 sága és mérete, melyek a gyógyszer kibocsátás szempontjából meghatározók, könynyen ellenőrizhetők. A. találmány szerinti eljárást az alábbi példákon ismertetjük anélkül, hogy az eljárást 10 a példákra korlátoznánk. 1. Kísérleti példa Hogyha TAP-144-t ismételten adunk felnőtt nőstény patkányoknak erős dózisokban, a hipofizis-ivarmirigy rendszer deszenzitizálódik, és ezáltal a szexuális ciklus a diesztroális ciklusban megáll. Ismert, hogy a szexuális ciklusnak ez a megállása azonnal visz- 2Q szaállítható, amint a TAP—144 adagolását megszüntetjük. így a nőstény patkányok szexuális ciklusának ezen megállítását indikátorként használhatjuk. A találmány kidolgozása során 7 különböző mikrokapszu- 25 lát vizsgáltunk, amelyekben különböző polimereket alkalmaztunk. Ezek közül 5 az l. példa szerint előállított mikrokapszula közé tartozik, míg 2 másik mikrokapszulát (a 039 és 0310 számút) úgy állítottuk elő, hogy a TAP— — 144-t a belső vizes fázisban és 1 /2 és 2,5-szer 30 nagyobb mennyiségben alkalmaztuk, de egyébként az 1. példa szerint állítottuk elő. így SD nőstény patkányokba (14—16 hetes) használva, amelyekről bebizonyosodott, hogy normális 4 napos ciklusuk van, a fenti mik- 35 rokapszulát tartalmazó készítményt szubkután injektáltuk a nyakuk hátsó részébe úgy, hogy a TAP—144 dózisa 3 mg/kg legyen. A hatóanyag beadagolása előtt az 5 egyénig bői álló csoportok hüvelykenetét legalább egy hétig vizsgáltuk, majd a hüvelykeneteket minden nap megvizsgáltuk a hatóanyag beadagolása után, hogy a szexuális ciklus változását nyomon kövessük. A mikrokapszulákat vagy tisztított szezam olajos olajos 45 szuszpenzió vagy vizes szuszpenzió formájában adagoltuk. A vizes szuszpenzió 0,2% Tween 80-at, 0,5% nátrium-karboxi-metil - -cellulózt, 0,14% metil-parabént, 0,014% propil-parabént és 8% D-szorbitot tartalmazott a 00 desztillált vízen kívül. Az eredményeket az l. táblázatban mutatjuk be. Az 1. táblázatból nyilvánvaló, hogy az összes találmány szerinti mikrokapszula megfelelő hatás-intervallummal ren- 5 delkezik. 14 1, táblázat Mikrokapszula Hatásidő ' száma Készítmény (nap) 031 vizes ^105 033 vizes 19,0±0,6 033 olajos 19,2+0,5 034 vizes ^123 8
