193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
kikristályosodott N,N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a sárgaszínű szűrletet jeges fürdőben 300 ml vízre öntjük, és a vizes elegyet további 1 órán át 0—5°C hőmérsékleten keverjük. Ekkor az amorf nyerstermék kiválik, ezt kiszűrjük, 400 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. További tisztítás céljából a nyersterméket feloldjuk 40 ml etil-acetátban, és 1 órán át 0—5°C hőmérsékleten keverjük. Végül a kikristályosodott N,N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így nagyon viszkózus, habos anyag formájában, kvantitatív hozammal kapjuk a 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotri - azol-l-il) -észter-5-metil-észtert. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, FT, CDCI3): 2,46 (2s, 6H, dihidro-piridil-CHg), 3,70 (s, 3H, -COOCHg), 5,44 (s, 1H, 4-dihidro-piridil-H), 6,78 (s, 1H, N-H), 6,92, 7,39, 8,04 (3m, 4H, benzotriazoIil-H), 6,48, 7,79, 8,14, 8,24 (4m, 4H, fenil-H). 2. példa 12.5 g (S)-N-acetoacetil-a-amino-izovaleriánsav-etil-észter [amelyet az irodalomban leírttal — lásd Pharm. Acta. Helv., 38, 616 (1963) — analóg módon állítunk elő], 6,2 g 3-amino-krotonsav-metri-észter és 8,2 g 3-nitro-benzaldehid 100 ml etanollal készült elegyét 16 órán át 80°C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük. Utána a sárgaszínű reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 300 ml diklór-metánban, és az oldatot kétszer 100 ml vízzel mossuk. Utána a szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot körülbelül 100- -szoros mennyiségű szilikagéten kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, gyantaszerű nyerstermék a (4R)- és (4S)-2,6- -dimetil-3-metoxi-karboni 1-4- (3-nitro-fenil) - -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [(1S)-1- -etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] -amid 1 1 arányú diasztereomer-keveréke. A diasztereomereket az 1. példában leírt módon választjuk szét. 3. példa 3.5 g 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3- -nitro-fenil ) - l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-klorid [lásd Chem. Pharm. Bull., 28, 2809 (1980)] és 1,3 ríil N-etil-morfolin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0—10°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,8 g L-valin-etil-észter-hidroklorid 30ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot vízzel többször kimossuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárító25 szert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot körülbelül 100-szoros mennyiségű sziíikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3 : 7 arányú elegyét használjuk. Az így kapott nyerstermék a (4R)- és (4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridjn-5-karbonsav-N- [ ( 1 S)-1 -etoxi-karbonil-2-metil-1 - -propil]-amid 1 : 1 arányú diasztereomer-keveréke. A diasztereomereket az 1. példában leírt módon választjuk szét. 4. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 42 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) - -l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3- (benzotriazol-l-il)-észter-5-metil-észter, 16 g D-valin-etil-észter-hidroklorid és 11 ml N-etil-morfolin 350 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon (—)-- (4R) -2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N-- [ ( ÍR) -l-etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] -amidot kapunk, amely aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva 199—200°C-on olvad. Ez a diasztereomer sztereokémiailag egységes, optikai forgatóképessége: [a]p° = = — 75° (c = 0,7, etanol). Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon (-|-)-(4S)-2,6-dimetiI-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil ) -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 R) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-1-propil]-amidot különítünk el. Az amorf nyersterméket dietil-éterrel eldörzsölve ez a diasztereomer sztereokémiailag egységes formában kristályosodik ki; op.: 144—145°C, optikai forgatóképessége: [“]p° = + 30° (c = 0,4, etanol). 5. példa Az 1. példában leírttal analóg módon járunk el, és 10,2 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil) - -l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-(benzotriazol-l-il)-észter-5-izopropi!-észter, 3,5 g L-valin-etil-észter-hidroklorid és 2,5 ml N-etil-morfolin 90 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéből indulunk ki, ily módon (—) - (4R) -2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil )-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ (1S) -1 -etoxi-karbonil-2-metil-1 -pröpül-amidot kapunk, amely etil-acetátból átkristályosítva 178—179°C-on olvad. Ennek a sztereokémiailag egységes diasztereomernek az optikai íorgatóképessége: [a] 20° = — 28° (c = 0,9, etanol). Az anyalúgból az 1. példában leírttal analóg módon, amorf formában ( + )-(4S)-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) - -l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 S) -1 - -etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] -amidot különítünk el. Ennek az amorf diasztereomernek az optikai forgatóképessége: [a]p° = + 46° (c = 0,45, etanol); ez a termék az 'H-NMR-spektrum szerint még körülbelül 20%-nyi mennyiségű (—) - (4R) -2,6-dimetil-3-izopropoxi karbonil-4- (3-nitro-fenil) -1,4-dihidro-piri-26 15 193909 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
