193908. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására
193908 1 A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek intravénás adagolásra alkalmasak. Ismert, hogy intravénás adagoláshoz a gyógyszerhatóanyagokat oldott formára kell hozni. Olyan hatóanyagok esetében, amelyek csak csekély vízoldékonyságot mutatnak, vagy vízben egyáltalán nem oldódnak, oldásközvetítőkkel kell oldatba vinni. Az eddig ismert oldásközvetítők, például szerves oldószerek adagolása, nem bizonyult kielégítőnek, mivel felhasználásuk nem kívánatos fiziológiai mellékreakciókkal, így injekciós fájdalommal, Thrombophlebitis-szel, hisztaminoid reakciókkal, Bronchospasmussal vagy kardiovaszkuláris kollapszussal jár együtt. Az 1 792 410 DE közzétételi irat szerint ezek a hátrányok kiküszöbölhetők, ha a nehezen oldható gyógyszerhatóanyagot zsíremulzió formájában alkalmazzuk, amelyet növényi vagy állati olajból, előnyösen szójabab-olajból készítünk, amelyet emulgeátorok és izotonizáló szerek adagolásával vízben diszpergálunk. Az eljárás alkalmazhatóságának feltétele, hogy a nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok kellő mértékben oldódjanak növényi vagy állati olajokban, előnyösen szójabab-olajban, amely azonban a legtöbb esetben nem biztosított. Vízben nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok rossz oldékonysága nagy mennyiségű nemkívánt adalékanyag felhasználását teszi szükségessé. A nagy mennyiségű adalékanyag elkerülhetetlenné teszi, hogy a testbe, az előre meghatározott hatóanyagmennyiség érdekében nagy mennyiségű folyadékot juttassunk. Az adagolt készítmény nagy zsírtartalma elkerülhetetlenné teszi, hogy egyidejűleg magas kalorikus energiát juttassunk a testbe. Azt találtuk, hogy a vízben nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok zsíremulzióban való oldékonysága jelentősen növelhető az alábbi intézkedésekkel: ( 1 ) Túlnyomórészt közepes lánchosszúságú zsírsavak észtereinek alkalmazása az emulzió zsírfázisában; vagy (2) benzilalkohol adagolása a zsíremulzióhoz; vagy (3) túlnyomórészt közepes lánchosszúságú zsírsavak észtereinek és benzilalkoholnak kombinált alkalmazása. A találmány tárgya tehát eljárás gyógyszerkészítmények előállítására intravénás injekció formájában ismert gyógyszerhatóanyagból, zsírfázisból, emulgeátorból és vízből, oly módon, hogy legfeljebb 30 tömeg%, előnyösen 5—20 tömeg% mennyiségű zsírfázist 0,1 —10 tömeg% emulgeátorral és a 100 tömeg%-hoz szükséges mennyiségű vízzel keverünk, ahol a zsírfázis legfeljebb 50 tömeg% nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagot, és a) túlnyomórészben közepes lánchosszúságú zsírsavak észtereit, vagy 2 b) túlnyomórészt közepes lánchosszúságú zsírsavak észtereit és nővé' . vagy állati olajok keverékét, ahol az észter mennyisége legalább 10 tömeg%, előnyösen legalább 30 tömeg%, vagy c) túlnyomórészt közepes lánchosszúságú zsírsavak észtereit, növényi vagy állati olajok vagy ezek keverékeinek és a zsír-, illetve olajtartalomra vonatkoztatva 0,3— 200 tömeg% benzilalkohol kombinációját tartalmazza. A vízfázis vizen kívül injekciós okokból legfeljebb 10 tömeg% szokásos izotonizálószert, így glicerint vagy xilitet tartalmazhat. Emulgeátorként fiziológiásán alkalmazható emulgeátorokat használunk, így foszfolipideket, poli (oxi-etilén)-, poli (oxi-propilén)-keverék-polimerizátumokat, poli (étilén-glikol) -szorbitán-zsírsav-észtereket, poli (etilén-glikol)-zsírsav-észtereket, koleszterint, koleszterin-észtereket, valamint zsírsavak nátriumsóit. A túlnyomórészt közepes lánchosszúságú zsírsavak észterei lehetnek: 1- vagy több-értékű, előnyösen 1—3-értékű, telített 1 —18 ■szénatomos, előnyösen 2—6 szénatomos alifás alkoholok, így metanol, etanol, etándiol, propanol, propándiol, propántriol, butanol, bután-(di-, tri-, tetra-)-ol, pentánok pentán-(di-, tri-, penta-)-ol, hexanol, hexán-(di-, tri-, tetra-, penta-, hexa-)-ol, oktanol, dekanol, dodekanol, tetra-dekanol, hexadekanol vagy oktadekanol mono-, di- vagy poliészterei. Előnyösen alkalmazható a glicerin és 1,2- -propilén-glikol. Az észterek savkomponense (az ossz savmennyiségre vonatkoztatva) 55—100 tömeg% egy- vagy kétértékű, telített vagy telítetlen, 6—12 szénatomos, előnyösen 8—10 szénatomos zsírsavból (közepes lánchosszúságú zsírsavak) és 0—45 tömeg% egy-, két- vagy háromértékü, telített vagy telítetlen, 1 —5 vagy 13—22 szénatomos karbonsavból áll. Ilyen típusú közepes lánchosszúságú zsírsavak például a hexánsav, a hexénsav, a hexadiénsav, az oktánsav, az okténsav, az okta(di-, tri-)énsav, a dekánsav, a decénsav, a deka(di-, tri-, tetra-)énsav, a dodekánsav, a dodecénsav, a dodeka(di-, tri-, tetra-, penta-)énsav, valamint analóg disavak. Ilyen típusú karbonsavak például: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, mirisztinsav, paimitinsav, sztearinsav, arahidinsav, behénsav, buténsav, hexadecénsav, olajsav, dokozénsav, linolsav, linolénsav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, szuberinsav, buténdisav, glikolsav, tejsav, ricinolsav, almasav, borkősav, citromsav. Növényi vagy állati olajként felhasználható például szójabab-olaj, saffrololaj és/vagy gyapotmagolaj. A vízben nehezen oldódó gyógyszerhatóanyagok lehetnek például: Kortikoidok, így Kortizonacetát, Hidrokortizon, Dexametazon vagy Triamcinolon-acetonid; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
