193903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolil-amino-piperidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193903 cium-dioxidot, édesítőszereket, pl. szacharint vagy répacukrot, továbbá ízesítőanyagokat, pl. mentát, metil-szalicilátot vagy narancs-ízesítőt. Ha az adagolási egység kapszula, az tartalmazhat a fentieken kívül folyékony hordozóanyagot, pl. olajat is. Más adagolási egységek másfajta segédanyagokat tartalmazhatnak, amelyek módosítják az adagolási egység fizikai formáját, ilyenek például a bevonatok. így a tablettákat vagy pilulákat cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonószerrel vonhatjuk be. A szirupok a fenti segédanyagokon kívül édesítőszerként cukrot, továbbá tartósítószereket, színezékeket, festékeket és ízesítőszereket tartalmazhatnak. A használt segédanyagoknak gyógyszerészetileg tisztának, nem-toxikusnak kell lennie a felhasznált mennyiségben. Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket oldatok vagy szuszpenziók formájában készíthetjük el. Ezek a készítmények legalább 0,1% pirrolil-amino-piperidin-származékot tartalmaznak, de mennyiségük 0,1 és 50% között változhat. A hatóanyagtartalomnak annyinak kell lennie, amennyi a kényelmes adagolást lehetővé teszi. Előnyösnek találtuk, ha a parenterális adagolási egység 5,0—100 mg találmány szerinti pirrolil-amino-piperi din-származékot tartalmaz. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő segédanyagokat tartalmazhatják: steril hígítószereket, pl. vizet injekciós célra, sóoldatot, állandó olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus szolvatálószert; antibakteriá lis szereket, pl. benzil-alkoholt, metil-parabent; antioxidánst, pl. aszkorbinsavat, nátrium-biszulfitot; kelátképző anyagokat, pl. etilén-diamin-tetraecetsavat; pufíereket, pl. acetátokat, citrátokat vagy foszfátokat, és olyan szereket, amelyek a tónus beállítását szolgálják, pl. nátrium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket ampullákban, kész fecskendőkben vagy többszörös adagolási egységet tartalmazó üveg vagy műanyag fiolákban szerelhetők ki. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa N-(l-Metil-piperidin-4-il)-N-(l H-pirrol-1-il)-propán-amid-maleát 4,2 g (0,55 mól) 1-amino-pirrol és 6,9 g (0,06 mól) 1 -metil-4-piperidon ciklohexánnal készült oldatát kb. 16 óra hosszat forraljuk visszafolyó hűtő alatt 4 A-ös 4-10”1 * * * * * * * * 10 m) molekulaszűrő fölött. 3 óra múlva további 1 g 1 -metil-4-piperidont adunk az elegyhez. A molekulaszűrőt leszűrjük, és a ciklohexánt csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A kapott olajat izopropanolban feloldjuk, és 5 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat keverés közben visszafolyó hűtő alatt forraljuk, metanolt adunk hozzá, és további keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre 7 lehűlni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a dikiór-metános oldatot telített nátrium-klorid-oldat és magnézium-szulfát fölött megszárítjuk, és a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk, és így 7 g (78%) 1-metil-4- [( 1H-pírról- 1-il) - amino] - piper i dint kapunk. 5,4 g (0,03 mól) l-metil-4-(lH-pirrol-l-il)-aminopiperidin és 3,35 g (0,033 mól) trietil-amin 100 ml kloroformmal készült hűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 3,07 g (0,033 mól) propionil-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat jeges—vizes fürdőn, majd éjszakán át (kb. 16 óra) szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, telített nátrium-klorid és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk, így 4,8 g oljos terméket kapunk. Az oxalátot úgy készítjük, hogy oxálsav-észtert adunk hozzá, de nem kristályosítjuk. A kapott olajos terméket meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, és szárítjuk, és így 3,2 g olajos terméket kapunk. Ezt az olajat nagynyomású folyadék kromatográfiás (HPLC) módszerrel kromatografáljuk, 1,5% dietil-amin-tartalmú acetonitrillel eluálva. A kapott 1,5 g szabad bázist 1,9 g maleáttá alakítjuk úgy, hogy éteres maleinsavat adunk hozzá, és abszolút etanol-éter-elegyből átkristályosítjuk. így 1,8 g terméket kapunk, o.p.: '146—147°C. A visszanyert kiindulási anyagot ismét propionil-kloriddal reagáltatjuk (0,7 g 20 ml diklór-metánban oldva) I g nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten, egy éjszakán át. A reakcióelegy feldolgozásával kapott olajos terméket éterben oldjuk, és maleinsav éteres oldatát adjuk hozzá, így kapjuk a maleátot, melyet abszolút etanol-éter-elegyből átkristályosítunk, és így további 1,5 g terméket kapunk, o.p.: 146— 147°C, egyesített kitermelés 3,3 g (9,39 mól), 31,3%-os kitermelés az 1 -metil-4-[ (lH-pirrol-l-il)-amino] -piperidinből. Elemzési eredmény a C13H21N30 • C4H404 képlet alapján (%) : számított: C 58,09 H 7,18 N 11,96 talált: C 58,29 7,02 12,05 2. példa N- [1 -(2-Fenetil )-piperidin-4-il] -N-( 1 H-pirrol-l-il)-propán-amid-hidroklorid 6 g (73 mmól) 1-amino-pirrol és 16 g (80 mmól) l-(2-fenetil)-4-piperidon 250 ml benzollal készült oldatát 6 óra hosszat keverjük visszafolyó hűtő alatt forralva. A reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük, és bepároljuk, így 20 g olajos terméket kapunk. Ezt az olajat 200 ml izopropanol és 50 ml metanol elegyében feloldjuk, és 6 g (0,16 mól) nátrium-bór-hidriddel 2 óra hosszat keverés közben visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szemiszílárd állapotig bepá-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
