193893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes 2-dezoxi-2,2-difluorpentozil-nukleozid származékok előállítására
A találmány új antivirális 2-dezoxi-2,2-difluor-pentozil-nukleozid-származékok előállításával foglalkozik. Az antivirális nukleozidokat az új szénhidrát és megfelelő bázisok egyikének összekapcsolásával állítjuk elő. Már régóta ismert, hogy a nukleozidok között antivirális hatóanyagok találhatók. így például az 5-(2-bróm-vinil)-2’-dezoxiuridinről tudott, hogy hatásos a herpes vírussal szemben [DeClercq és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sei. USA., 76, 2947—51 (1979)]. Watanabe és munkatársai több nukleozidot ismertetnek, amit 2-fluor-2-dezoxiarabinofuranóz és citozin vagy timin bázisok összekapcsolásával állítanak elő; e vegyületek esetében az 5-jód-citozin volt a legelőnyösebb bázis [J. Med. Chem., 22, 21—24 (1979) és a 4 211 773 számú USA szabadalom]. Az aciklusos nukleozidként leírt 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanin hatásos antivirális anyag a herpes vírussal szemben. Ezzel a nukleoziddal foglalkozik az American Journal of Medicine 1982 júliusi különszáma. A fluorozott szénhidrátokat már előzőleg is tanulmányozták. Ezzel a kutatási témával foglalkozik Penglis [Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry 38, 195— 285 (1981)]. Adamson és munkatársai a 2,2- -difluor-hexózt írják le [Carbohydrate Research 18, 345—347 (1971)]. Wright és Taylor a 9- (3-dexozi-3-fIuor-a-D-arabinofuranozil) - -adenin szintézisét ismertetik [Carbohydare Research 6, 347—354 (1968)]. Jelenleg a szénhidrátok totálszintézise vált a kutatások tárgyává, és több cikk jelent meg ezzel kapcsolatban. A szintézis sztereóspecifikus eljárásokat igényel, és az aszimmetrikus epoxidációkat és az aszimmetrikus aldol reakciókat sikeresen alkalmazzák [Masamune, Sharpless és munkatársai, J. Org.Chem., 47, 1373—81 (1982)]. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü — ahol R jelentése a (VI), (VII), (IX) vagy (X) képletű bázis valamelyike, melyen belül R1 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom, vagy jódatom; — antivirális nukleozidok előállítására. Az (I) általános képletü antivirális hatóanyag szintézisében a (II) általános képletü difluor-dezoxi-szénhidrátot használjuk, ahol Q jelentése =CHX csoport, melyen belül X jelentése egy könnyen lehasadó csoport; Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő szililcsoport. A leírásban sztereokémiailag nem jellemeztük a találmányban szereplő vegyületeket. A vegyületek valamennyi konfigurációját alkalmazhatnak véljük, és az oltalmi kört sztereokémiái szempontok szerint nem korlátozzuk. Előnyösek viszont azok a vegyületek, melyek a természetben előforduló, (XI) képletü ribóz konfigurációjával rendelkeznek. Előnyös továbbá a ribóz és a bázis összekapcsolódásának (XII) szerkezeti képlet szerinti konfigurációja. 1 2 Az e területen jártas szakember számára ismeretesek azok a bázisok, melyek a találmányban szereplő antivirális nukleozidok szintézisében használatosak, ennek ellenére az alábbiakban specifikus nukleozidokat sorolunk fel, hogy alaposabban megismertessük a találmányban szereplő antivirális hatóanyagok e típusát. 1- (5-metil-2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin- 1-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1- (2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1- (5-jód-2,4-dioxo- lH,3H-pirimidin-1 -iI ) - -2-dezoxi-2,2-dif!uor-ribóz, l-(4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1 -(4-amino-5-jód-2-oxo-l H-pirimidin-1 - -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1- (4-amino-5-metil-2-oxo-l H-pirimidin-1 - -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1 - (2-amino-6-oxo-lH,9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1- (6-amino-9H-purin-9-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1 - (5-fluor-2,4-dioxo-1 H,3H-pirimidin- 1-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1- (2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-1 - il) -2-dezoxi-2,2-difiuor-ribóz, 1- (5-jód-2,4-dioxo-1 H,3H-pirimidin- 1-il) - -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz, 1- (4-amino-5-fluor-2-oxo-l H-pirimidin -1- -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz, 1 - (4-amino-2-oxo-1 H-pirimidin-1 -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-xi!óz, 1 - (4-amino-5-fluor-2-oxo- 1 H-pirimidin -1 - -il) -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz, 1- (4-amino-5-metil-2-oxo- 1 H-pirimidin -1 - -il ) -2-dezoxi-2,2-dif luor-xilóz, 1 - (2-amino-6-oxo-1 H,9H-purin-9-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz, l-(6-amino-9H-purin-9-il) -2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz, vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sói. A 2-dezoxi-2,2-difluor-szénhidrát és a bázis közti reakciók gyakran olyan természetűek, hogy a hidroxilcsoportokat meg kell védenünk a reakcióban résztvevő egyéb reagensektől. A védelemhez a szintetikus szerves kémiában szokásos védőcsoportokat használjuk. Olyan védőcsoportokat választunk, melyek hatékonyan rákapcsolhatok a hidroxilcsoportokra és a reakciók befejeztekor könynyen eltávolíthatók róla. Megfelelő védőcsoportokat találhatunk a kézikönyvekben, például a „Protective groups in organic chemistry”, McOmie, Ed., Plenum Press, New York (1973) harmadik fejezetében és a „Protective groups in organic synthesis”, Greene, John Wiley and Sons, New York (1981) második fejezetében. A szilil védőcsoportok különösen alkalmasak, mert könnyen lehasíthatók egyszerűen vízzel vagy alkohollal. Ilyen csoport különösen a trimetil-szilil-csoport, valamint az izo-2 193893 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
