193890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható piridazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193890

atomot, R3 metilcsoportot, Alk propiléncsoportot, R4 etoxi-karbonilcsoportot és X kloridiont jelent]

a) 3-Hidrazino-4-metil-6- ( 1-naftil)-piridazin

6,0 g 3-klór-4-metil-6- ( 1 -naftil)-piridazin és 4,8 g hidrazin-hidrát keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Lehűtéskor csapadék válik ki, amelyet kiszűrünk és vízzel mosunk. Metanolból végzett átkristályosítás után a lépés 206°C olvadáspontú címadó vegyületét kapjuk. Kitermelés: 88%.

b) 3-Amino-4-metil-6- ( 1 -naftil) - piridazin

Az a) lépés szerinti hidrazinoszármazék

5,0 g metanolos oldatához 2 g Raney-nikkelt adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 bar nyomás alatt 72 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradék metanolból végzett átkristályosítása után a lépés 110°C olvadáspontú címadó vegyületét kapjuk. Kitermelés: 78%.

c) 3-Amino-2- (3-etoxi-karbonil-propil) -4- -metil-6- ( 1-naftil )-piridazin ium-klorid

3

A b) lépés szerinti aminoszármazékból 1,18 g-ot feloldunk a minimálisan szükséges mennyiségű dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 1,46 g omega-bróm-vajsav-etil- 5 észtert adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80°C-on melegítjük 3 órán át, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az ex- 10 traktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kis mennyiségű metanollal felvesszük, majd a kapott oldaton hidrogén-kloridot buborékoltatunk át, míg pH-ja savas lesz. Ek- 15 kor vízmentes dietil-étert adagolunk és a kivált csapadékot kiszűrjük. Izopropanolból végzett átkristályosítás után a lépés 168°C olvadáspontú címadó vegyületét kapjuk. Kitermelés: 55%.

20

2-23. példák

Az I. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületek az 1. példában ismertetett módon állíthatók elő, a kiindulá- 25 sí 3-klór-piridazin-származékokat és a megfelelő halogénésztereket megfelelően megválasztva.

4

I. táblázat

A példa sorszáma

Rí

r2

r3

Alk

Ri*

olvadáspont ( C) (oldószer)

2

4—nitro-fenil

H

H-(CH 2

) 3~-COOC2H5

Br"

3

4-nitrofenil

H-CH 3-(CH 2

) 3--COOC2II5

(absz. etanoldietil-éter) Br~ (1,)

4

4-metoxi-fenil

11-CH 3

— (C1I2) 3--C00C2I15

Br“ >250

5

2-klór-fenil

H

H

“(CH 2

) 3“-COOC2H5

(dimetil-formamid)

Br 250

6

2-klór-fenil

H-CH g-(CH 2

) 3~-COOC2H5

(izopropanol) Br" (1)

7

2,4-diklór-fenil

H

H-(ch2

) 3~-COOC2H5

Br~ 220

8

4-klór-fenil

H

H-(CH 2

) 3“-COOC2H5

(izopropanol) Br" 250

9

fenil-CH a

H-(CH 2

) 3“-COOC2H5

(csapadék)

Br” 140

10

3-klór-fenil

H-CH s-(CH 2

) 3--cooc2h5

(etil-acetât) Br“ (1)

11

4-metil-fenil

II-CH 3-(CH 2

) 3”-COOC2H5

Br 260

12

fenil

H

fenil

~(CH 2

) 3--COOC2K5

Cl" 204

13

fenil

H-CH 3

"(CH 2

) 3--COOC2H5

(izopropanol dietil-éter)

Cl- 248

14

fenil

H

H-(CH 2

) 3--COOC2H5

Cl 245

15

fenil

H-CH 3-(CH 2

) 2“-COOC2H5

Br- (1)

16

fenil

H-CH 3- ( CH 2

K-COOC2H5

Br (1)

17

ciklohexil

H

H-(CH2)3--COOC2H5

Br- 149

(izopropanol, dietil-éter)

3