193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására
193886 14 használva állítjuk elő a megfelelő 2’-0-propionil-4“-oxo-származékot. 6. példa 9a-Benzil-oxi-karbonil-9-dezoxo-4"-dezoxi-4" -oxo-9 a-a za-9a-hóm oerit romicin A [ (IVa) képletű vegyület] előállítása 1,0 g 5. példa szerint előállított terméket 25 ml metanolban 65 órán át keverünk, majd habbá koncentráljuk. A habot metilén-kloridban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és újra bepároljuk. A kapott habot 20 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 13:1 térfogatarányú metilén-klorid-metanol eleggyel végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 336 mg cím szerinti tisztított terméket kapunk, hab formájában. Vékonyréteg-kromatogramm : Rf = 0,1 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammonium - hidroxid elegy); 13C-NMR-spektrum (CDCI3, tetrametil-szilán belső standard) ô (ppm): 210,87 (C-4" CO), 176,03 (lakton C=0), 157,41 (karbamát C=0), 136,31, 128,2 és 128,0 (aromás gyűrű), 104,15 és 96,83 (C-3, C-5). A cím szerinti terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 6 g 5. példa szerint előállított terméket 150 ml metanolban 16 órán át keverünk, majd 4 órán át visszaíolyatós hűtő alatt forraljuk és bepároljuk. 6,2 g cím szerinti terméket kapunk, ragacsos hab formájában, amelynek tisztasága vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (Rf és futtatóelegy a fenti) megfelelő ahhoz, hogy a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználhassuk. A fentiek szerint eljárva, az előző példa szerint előállított 2’-0-propionil-észter szolvolízisével is cím szerinti terméket kapunk. 7 7. példa 4" -Epi-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(lile) képletű vegyület] előállítása A. eljárás 40 g 2. példa szerint előállított terméket 600 ml metanolban oldunk. A hőmérsékletet 38°C alatt tartva 45 perc alatt hozzáadunk 45 g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 64 órán át keverjük, majd bór-hidrid felesleget,és a termék bór-észter-komplexét tartalmazó sűrű szuszpenzióvá koncentráljuk. Az utóbbi vegyületet 500 ml metilén-klorid és 500 ml víz között megosztjuk, majd a következő műveletsort hajtjuk végre: a pH-t híg hidrogén-klorid-oldattal keverés közben 2,5 állandó értékre állítjuk; az elegyet 25 percen át erősen keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, hozzáadunk 500 ml friss metilén-kloridot, pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk, és a metilén-kloridos fázist 13 8 elválasztjuk; a 9,5 pH-jú metilén-kloridos fázishoz 500 ml vizet adunk, s a fenti műveletsort még kétszer megismételjük. A harmadik kezelés végén kapott (9,5 pH- jú metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 34 g nyersterméket kapunk, hab formájában, melyet 150 ml forró izopropil-éterből kristályosítunk, lehűtjük, és 300 ml pentánnal hígítjuk. 25,8 g tisztított cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 170- -180°C. Vékonyréteg-kromatogramm: Rf = 0,5 (futtatóelegy: 9:1 térfogatarányú kloroform-dietil-amin elegy), illetve R/ = 0,1 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy); 'N-NMR-spektrum (CDC13) 6 (ppm)-: 2,26 [6H, s, (CH3)2N-], 3,29 (3H, s, kladinóz CH30-); 13C-NMR-spektrum (CDC13, tetrametil-szilán belső standard) Ô (ppm): 179,44 (lakton C=0), 103, 57 és 96,70 (C-3 és C-5), 41,50 ](CH3)2N-]. B. eljárás 6,2 g 6. példa szerinti, nem kromatografált terméket 200 ml etanolban oldunk, és 12.5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 4,429-105 Pa nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, 20 g friss Raney-nikkelt adunk a sziirlethez,és a hidrogénezést 4 órán át tovább folytatjuk. Az elegyet szűrjük, újra friss katalizátort adunk a szurlethez, és további 16 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet bepároljuk. Cím szerinti nyersterméket kapunk fehér hab formájában, melyet metilén -klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és újra bepároljuk. 3,6 g fehér habot kapunk, melyet a fentebb ismertetett módon kristályosítunk. 955 mg tisztított, cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak az A eljárás termékének megfelelő állandóival. 8. példa 4"-Epi-9- dezoxo-9a-hidroxi-9a-aza-9a-homoeritromicin A-3’-N-oxid [(VI) képletü vegyület]előállítása 3,0 g 7. példa szerinti terméket nitrogénatmoszférában, keverés közben 15 ml 1:1 'térfogatarányú tetrahidrofurán - metanol elegyben oldunk. Hozzáadunk 5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, 0,5 óra elteltével újabb 2.5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk az elegyhez, majd 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet óvatosan (hőfejlődés) feleslegben lévő nátrium-szulfitot tartalmazó 1:1 térfogatarányú metilén-klorid-víz elegybe öntjük. A pH-t 9-re állítjuk, a vizes fázist friss metilén-klo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
