193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására
193886 nyös. A klinikákon izolált mikroorganizmusok érzékenységét az ismert agarlemezes módszerrel vizsgáltuk. A (Illa) képletű vegyület általában viszonylag nagy gátlózónát adott a fertőzést okozó klinikai törzsekkel végzett vizsgálatokban. A gyógyászati készítményeket a szokásosan használt eljárásokkal állíthatjuk elő. Orális alkalmazás esetén a vegyületeket önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, például inert, szilárd hígítóanyagokkal, vizes oldatokkal vagy különböző nem toxikus szerves oldószerekkel összekeverve használhatjuk, a készítmény formája tabletta, zselatinkapszula, por, szögletes tabletta, szirup vagy egyéb hasonló készítmény lehet. Hordozóanyagként vizet, etanolt, benzil-alkoholt, propilénglikolt, növényi olajokat, laktózt, keményítőt, talkumot, zselatint, gumiarábikumot vagy egyéb szokásosan használt hordozót használhatunk. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban — például vízben, sóoldatban, szezámolajban vagy egyéb hasonló anyagban — oldjuk vagy szuszpendáljuk. Szuszpendálást vagy diszpergálást elősegítő anyagokat szintén adhatunk a készítményhez. Az emlősök — így az ember — érzékeny mikroorganizmusok okozta felületi fertőzéseinek kezelésére a (Illa) képletű vegyületböl a gyógyszerkészítésben szokásosan használt készítményeket, így lemosóoldatokat, kenőcsöket, krémeket, balzsamokat, géleket vagy hasonló készítményeket készíthetünk, amelyekben a hatóanyag koncentrációja 5-200 mg/ml, előnyösen 10-100 mg/ml. A készítményt a kezelendő helyre tetszés szerint, általában naponta egyszer alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi kiviteli példákkal ismertetjük. A példákban az egyes műveleteket, ha másként nem említjük, szobahőmérsékleten hajtjuk végre, az oldószer eltávolítását minden esetben vákuumban végezzük, legfeljebb 40°C-os fürdő alkalmazásával. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározásokat kereskedelmi forgalomban lévő szilikagéllemezen végezzük, az adott példában ismertetett futtatóeleggyel. 1. példa 4"-Epi-eritromicin A-oxim [az (I) képletű 4"-epimer-származék oximjának] előállítása 50 g (0,0646 mól) 4"-epi-eritromicin A-t 265 ml piridinben oldunk. Hozzáadunk 112,2 g (1,615 mól) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és a szuszpenziót 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet sűrű szuszpenzióvá koncentráljuk. 300 ml izopropanollál hígítjuk, alaposan öszszekeverjiik, szűrjük és 3x100 ml izopropanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott vízoldékony habot éterrel eldörzsölve 100 g cím szerinti nyersterméket kapunk, hidro- 6 9 gén-klorid-sója formájában. A nyersterméket metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között — melynek pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítottuk _ megosztva tisztítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal, majd éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 59,5 g terméket kapunk, fehér hab formájában. Vékony réteg-kromatogramm: R, = 0,5 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid-metanol-tömény ammónium-hidroxid elegy); 'H-NMR-spektrum (CDC13) ó(ppm): .2,31 [6H, s, (CH3)2N-j 3,32 (3H, s, kladinóz CH30-). 2. példa 4“-Epi-9a-aza-9a - homoeritromicin A [(Illb) képletű vegyület] előállítása 59,2 g (0,0787 mól) 1. példa szerint előállított terméket 400 ml acetonban oldunk. Az oldathoz 60 g nátrium-hidrogén-karbonát 225 ml vízzel készült szuszpenzióját adjuk. 10 perc alatt több részletben hozzáadunk 36,3 g (24,5 ml) metánszulfonil-kloridot, 50 ml acetonban oldva, miközben a hőmérsékletet hűtőfürdővel 30°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük, az acetont ledesztilláljuk, 400 ml metiién-kloridot adunk a vizes maradékhoz és a pH-ját 6 n hidrogén-klorid-oldattal 5,6-ra állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd pH-ját 6 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A bázikus oldatot friss metilén-kloriddal kétszer, majd egyszer etil-acetáttal és végül egyszer éterrel extraháljuk. A bázikus kémhatású szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 41 g cím szerinti terméket kapunk, elefántcsontszínű hab formájában. Vékony réteg-kromatogramm: R/ = 0,4 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid-metanol -tömény ammónium-hidroxid elegy); 'H-NMR-spektrum (CDC13) ő (ppm): 2,27 [6H, s, (CH3) 2N-], 3.29 (3H, s, kladinóz CH30-); 13C-NMR-spektrum (CDC!3, tetrametil-szilán belső standard) ó(ppm): 177,24 (lakton C=0), 163,53 (amid C=0), 102.29 és 95,24 (C-3, C-5), 40,22 [(CH3)2N-[. 3. példa 2'-0-Acetil-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A [ (IIb) képletű vegyület 2’-0- -acetátja] előállítása 10 g (0,0136 mól) (Ilb) képletű 9-dezoxo - 9a - ?.za - 9a - homoeritromicin A-t — melyet a 4 328 334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sze-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
