193879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxorubicin-származékok és a hatónyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítáásra

g

193879

10

szabadalmi leírásban leírt 3'-dezamino-3'-(4- -metoxi-l-piperidinil) -daunorubicinnel vagy 13-dihidro ekvivalensével.

A különböző módon kezelt egerek átlagos túlélési idejét meghatároztuk és összevetet- 5 tűk a leaukémiai aszcétes folyadékkal beoltott egerek túlélési idejével, melyeket nem kezeltünk a teszt-vegyületekkel. Az alábbi A. táblázat mutatja a kapott adatokat. Az adatokat T/C %-os értékben fejeztük ki, ez az érték a kezelt egerek túlélési ideje osztva a kontroli-állatok túlélési idejével szorozva 100-al. Az A. táblázatban a különböző anyagok dózis-szintjeit is megadtuk, melyek a leginkább hozzájárultak a túlélési idő növeléséhez.

A. Táblázat

Leukémia P-388 Leukémia L—1210 sejtek elleni hatás egéren

Túlélé-Optimális

Szintézis gátlás

si idő

dózis

ED 50 juM

/q4d,5,9,13/

Vegyület

NSC No*

% T/C

mg/kg

DNS

RNS

7 . ?

3 -dezammo-3 - -/3"-ciano-4"-morfolinil/-daunorubicin

31 -dezamino-37--/3"-ciano-4"-morfolinil/-13-dihid-332.304

197

0,4

0,012

0,002

ro-daunorubicin 3 ’-dezamino-3; - ■ -/3"-ciano-4"-morfolinil/-doxoru-332.305-143

0,1

0,019

0,002

bicin

357.704

187

0,075

0,003

0,0005

3 ’-dezamino-3; - -/3"-ciano-4"-morfolinil/-13-dihidro-doxorubicin Összehasonlításul :

360.291

150

0,2

0,021

0,0030

daunorubicin

82.151

130

8

0,66

0,33

doxorubicin

123.127

160

8

1,5

0,58

31 -dezamino-3’ - -/4"-morfolinil/-d aun orubicin 3?-dezamino-3:> - -/4"-morfolinil/-13-dihidrodauno-327.451

166

0,2

0,76

O

O

rubicin

327.450

132

0,2

2,2

0,67

NSC No, = USA Nemzeti Szolgáltatási

Központ Nemzeti

Rák-Intézet

regiszt'

rálási szám

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek jó, sőt qq egyes esetekben kiváló in vivo tumorellenes hatást mutatnak optimálisan alacsony dózisoknál. Az NSC 357704 sz. vegyület kb. 1/150-ed résznyi dózisban mutatkozott hatásosabbnak, mint az eredeti vegyület. A találmány szerint előállított más anyagok is 6

sokkal alacsonyabb szintnél hatásosabbak, mint a daunorubicin és doxorubicin. Ezért jó tumorellenes hatású szereket sikerül kapni, melyeknek lényegesen kisebb a kardiotoxicitása.

A 3'-dezamino-3'- (3"-ciano-4"-morfolinil)-daunorubicin és 3'-dezamino-3'-(3"-ciano-4"-morfolinil)-13-dihidrodaunorubicin in