193875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású piridazinon származékok előállítására
193875 Magmágneses rezonancia spektrum (deutero-kloroform) ô (ppm): 1,37 (6H, triplet!, 2 metilcsoport), 3,6—3,8 (2H, multiplett, metilén), 3,9—4,7 (5H, multiplett, 2 metiléncsoport és metin), 7,2—8,1 (4H, multiplett, fenil), 8,9 (1H, szingulett, karboxil). A fenti eljárás szerint állítottuk elő az alább felsorolt vegyületeket is: 4- (3-bróm-fenil) -2- (diizopropoxi-foszfinotioil-tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 106— 112°C, 4- (3,5-diklór-4-metil-íenil) -2- (dietoxi-foszfinotioil-tio) -4-oxo-buténsav, olvadáspontja 97—99°C, metil-4- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-2- (dietoxi-foszfonitioil-tío)-4-oxo-butanoát, n^,5 = 1,5604, 4- (3,5-diklór-fenil) -2- (dietoxi-foszfinotioil - -tio)-4-oxo-butánsav, olvadáspontja 136— 137°C. A fenti módon előállított vegyületekből a következő b) lépés második részében leírtak szerint állíthatjuk elő az (I) általános képletű megfelelő piridazinon-származékokat. Ennek ellenére, a piridazinon-származékokat előnyösen közvetlenül a megfelelő 4-oxo-2-butánsavból állítjuk elő a b) lépésben leírtak szerint, a foszfinotioil-tio-köztitermék elválasztása nélkül. b) 6-(3-Bróm-fenil)-3(2H)-piridazinon előállítása 4-(3-bróm-fenil)-4-oxo-2-buténsavból 1,12 g (0,006 mól) 0,0-dietil-ditiofoszforsavat adunk szobahőmérsékleten 1,28 g 4-(3- -bróm-fenil)-4-oxo-2-buténsav 10 ml etanollal készült szuszpenziójához, és az elegyet 10 percen keresztül keverjük. A 4- (3-bróm-fenil) - -2-(dietoxi-foszfinotioil-tio) -4-oxo-butánsav keletkezését vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel mutatjuk ki, de a vegyületet nem izoláljuk a reakcióelegyből. 0,3 g (0,006 mól) hidrazin-monohidrátot adunk a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kicsapódott kristályokat leszűrjük és etanollal mossuk. 0,48 g kívánt 6- (3-bróm-fenil)-3(2H)-piridazinont kapunk. A szürletet betöményítjük és szilikagélen oszlopkromatografálva, benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével eluálva további 0,48 g terméket választunk el. összesen 0,96 g (76% hozam) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 202—204°C. 9. példa a) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-2-(etoxi - tio - -karbonil-tio)-4-oxo-butánsav előállítása 4-(3,5-diklór-4-metil-feniI)-4-oxo-2-buténsavból 2,59 g (0,01 mól) 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténgav és 1,60 g (0,01 mól) kálium-O-etil-ditio-karbonát 40 ml vízzel készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet jégbe hűtjük, tömény hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. 21 12 Az extraktumot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. 3,60 g (94,5% hozam) kívánt 4- (3,5-diklór-4-metil-fenil) -2-(etoxi-tiokarbonil-tio)-4-oxo-butánsavat kapunk, olvadáspontja 126—128°C. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) Vmo* (cm'1): 2100—2750, 1700, 1690. Magmágneses rezonancia spektrum (deutero-kloroform) Ô (ppm): 1,42 (3H, triple«, J = 7 Hz, metil), 2,50 (3H, szingulett, metil), 3,64 (2H, duplett, J = 6 Hz, COCH2), 4,68 (2H, kvadruplett, J = 7 Hz, metilén), 5,03 (1H, triple«, J = 6 Hz, metin), 7,82 (2H, szingulett, fenil), 9,40 (1H, széles szingulett, karboxil). b) 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinon előállítása 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-2-(etoxi-tiokarbonil-tio)-4-oxo-butánsavból 0,275 g (0,0055 mól) hidrazin-monohidrátot adunk 1,91 g (0,005 mól) a) lépésben előállított 4-(3,5-dikiór-4-meti]-fenil)-2-(etoxi-tiokarbonil-tio)-4-oxo-butánsav 20 ml etanol lal készült oldatához, és a kapott elegyet 3 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kicsapódott kristályokat leszűrjük és etanollal mossuk. A kívánt termék olvadáspontja 254—258°C. Az etanoJos mosófolyadékot betöményítve és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil) - -4-merkapto-4,5-dihidro-3 (2H) - piridazinont kapunk, olvadáspontja 184—187°C. A 6- (3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H) -piridazinon — abban a formában, ahogy a fentebb ismertetett példák többségében előállítottuk — infravörös abszorpciós csúcsa 1705 cnT’-nél van, amely a karbonilcsoportra jellemző, és porszerű kristályos formát képez. A vegyületet N,N-dimetil-formamidból átkristályosítva kristályformája megváltozik, tűs kristályokat képez, infravörös abszorpciós spektruma szintén megváltozik, a karbonilcsoportra jellemző maximumot 1680 és 1660 cnf'-nél kapjuk. Azonban a vegyület mindkét formában azonos olvadásponttal,vékonyréteg-kromatogrammal, nagynyomású folyadék-kromatográfiás spektrummal és magmágneses rezonancia spektrummal rendelkezik, amiből arra következtetünk, hogy azonos vegyület két különböző formájáról van szó. Összehasonlító példa A találmány szerinti négy eljárást a leírásban foglalt példák adatai alapján hasonlítjuk össze a 428/81 számú japán szabadalmi leírás szerinti eljárással, amely a technika állásából ismert legközelebbi megoldás, mivel a kiindulási vegyület a találmány szerinti eljárásokban és az ismert eljárásban is (II) általános képletű benzoil-akrilsav-származék. A lehető legjobb összehasonlíthatóság érdekében a fenilcsoporton 3,5-diklór-4 - metil -22 5 10 15 20 25 30 35 *0 45 50 55 60 65
