193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193874 let vagy az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyidet oldószerrel, például dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal stb. készített oldatához. A reakcióelegyet keverés közben 35-75°C-on, előnyösen 40-60°C-on tartjuk 16-72 órán át, előnyösen 24-60 órán át. A képződő (I) általános képletű diésztereket kicsapással különítjük el. Az (I) általános képletű monoésztert a következőképpen állíthatjuk elő: a (X) képletü vegyületet vagy az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet tritil-védőcsoporttal látjuk el a fentebb ismertetett módon. A tritilezőszer az esetleg jelenlévő aminocsoporttal és az egyik hidroxilcsoporttal lép reakcióba. A szabadon maradt hidroxilcsoportot ezután savkloriddal észterezzük a fentebb tárgyalt módszerrel. A védőcsoportokat végül ugyancsak a fentiek szerint távolítjuk el. A találmányt az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. A római számokkal jelzett példákban a kiindulási vegyületek előállítását mutatjuk be. I. példa 1.3- Di-O-benzil-glicerin előállítása 100 g (2,08 mól) nátrium-hidridet (50%-os diszperzió ásványolajban) kétszer átmosunk 1 liter hexánnal, majd nitrogén alatt szárítjuk. 1,5 liter vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá, majd pedig 400 ml benzil-alkoholt adagolunk olyan ütemben, hogy a reakcióhőmérséklet 50°C alatt maradjon. Az adagolás 2 órát vesz igénybe. Ezután 92,5 g (1 mól) epiklórhidrint csepegtetünk a reakcióelegyhez 0,5 óra alatt, miközben jeges hűtéssel a hőmérsékletet 40°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük 21°C-on, majd 2,5 órán át 50°C-on. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot 2,5 liter dietil-éterben oldjuk. A szerves oldatot 2 liter vízzel, 2 liter 2%-os sósav-oldattal, 2 liter 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatta! és 1 liter vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó ba^na olajat vákuumban frakcíonáljuk. 147,8 g 1,3-di-0-benzil-glicerint kapunk, fp. 170-180°C/1 torr. II. példa 1.3- Di-0-benzil-2-(0-kiór-metil)-glicerin előállítása 15 g (55 millimól) l,3-di-0-benzil-glicerin (amelyet az I. példa szerint állítottunk elő) és 3,3 g (110 millimól) paraformaldehid 175 ml 1,2-diklór-metánnal készített oldatába 0°C-on száraz sósavgázt buborékoltatunk 1,5 órán át. Az oldatot ezután 21 órán át tároljuk bedugaszolt lombikban 4°C hőmérsékleten, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, miközben 21°C-ra melegítjük. Szűrés és bepárlás után 17,5 g 1,3- -di-0-benzil-2-(0-klór-metil)-glicerint kapunk. 11 III. példa 2-0-Acetoximetil-l,3-di-0-benzil-gIicerin előáll ftása 17.5 (55 millimól) l,3-di-0-benzil-2-(0- -klór-metil)-glicerin (amelyet a II. példa szerint állítottunk elő) 400 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0°C-on 6 g nátriumacetátot adunk. Előzetesen a lombikhoz szárítócsövet csatlakoztatunk. Az oldatot 21°C-ra melegítjük, és 15 órán át keverjük mágneses keverő alkalmazásával. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot pedig 455 g dietiléterben oldjuk. Az éteres oldatot egyszer 750 ml vízzel, kétszer 250 ml vízzel, egyszer pedig 250 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 19 g 2-0-acetoximetil-1,3-di-O-benzil-gIicerint kapunk olaj alakjában. IV. példa N29-Diacetil-guanin előállítása 20 g (0,132 mól) guanin és 300 ml ecetsavanhidrid elegyét 16 órán át forraltuk viszszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, és az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot dimetilszulfoxidból átkristályosítjuk. Ilyen módon 25.6 g N29-diacetil-guanint kapunk. V. példa A. N2-Acetil-9-( 1,3-dibenziloxi-2-propoximetil)-guanin előállítása 15,61 g (66 millimól) N2,9-diacetil-guanin (amelyet a IV. példa szerint állítottunk elő), 19 g (55 millimól) 2-0-acetoximetil-1,3-di-0-benzil-glicerin (amelyet a III. példa szerint állítottunk elő), 0,5 g bisz(p-nitro-fenil)-foszfát és 150 ml dietiléter elegyét keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot 1,5 órán át tartjuk 175°C hőmérsékletű oiajfürdőn nitrogénáramban. Oszlopkromatográfiával — amikor az eluálást metanol és diklórmetán 1:9 arányú elegyével végezzük —, majd etil-acetátból végzett átkristályosítással 4,76 g N2-acetil-9- ( 1,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil) -guanint kapunk, op. 145-146°C. B. N2-Acetil-9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin előállítása 4,62 g (9,67 millimól) N2-acetil-9-(l,3- -dibenziloxi-2-propoximetil)-guanin 150 ml metanol és 40 ml víz elegyével készített oldatához 10 ml vízben szuszpendált 1 g 20% palládiumhidroxid/szén katalizátort adunk. Az elegyet Parr hidrogénező készülékben hidrogénezzük 38 órán át 414 kPa nyomáson, majd celit szűrési segédanyagon át szűrjük, és bepároltuk. A fehér, szilárd anyagot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítva 1,4 g N2-acetil-9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op.:205-208°C. Az anyalúgot tovább redukáljuk 150 ml metanol és 50 ml víz elegyében, 1 g 10%-os 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
