193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193874 laton feltüntetett általános képletekben A jelen* tése hidrogénatom vagy acetilcsoport. Az A. reakcióvázlat szerint a (III) képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy adott esetben helyettesített benzil-alkohol alkálifémsójának, előnyösen nátriumsójának oldószerrel, például dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, hexametil-foszforsav-triamiddal, dimetil-szulfoxiddal, szulfolánnal, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal készült oldatához a (II) képletű epiklórhidrint csepegtetjük 0 és 100°C közötti, előnyösen 15-40ŰC hőmérsékleten. A reakcióelegyet 10-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át keverjük 0-100°C, előnyösen 20-50°C hőmérsékleten. A (III) képletű vegyületet olyan módon klórmetilezzük, hogy száraz sósavgázt buborékoltalunk át a vegyület és paraformaldehid halogénezett szénhidrogén oldószerrel, például diklórmetánnal, kloroformmal, diklórmetánnal vagy 1,1,2-triklóretánnal készült oldatán 0-25°C, előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten. A sósavgázt 0,5-3 órán át adagoljuk, előnyösen 1-2 órán át, a paraformaldehid oldódásáig. Az oldatot 0-Í0°C-on tartjuk 12-48 órán át, előnyösen 0-5°C-on 16-24 órán át. Ilyen módon a (IV) képletű vegyülethez jutunk. Az (V) képletű vegyületet ügy állítjuk elő, hogy egy alkálifém-acetátot, például nátriumacetátot a (IV) képletű vegyülettel reagáltatjuk ez utóbbi oldószerrel, például dimetil-formamíddal, tetrahidrofuránnal, dimetil-acetamiddal, hexametil-foszforsav-triamiddal, dimetil-szulfoxiddal, szulfolánnal vagy dioxánnal készült oldatában. 0-45°C, előnyösen 0-25°C hőmérsékleten. Az oldatot 5- 24 órán át, előnyösen 10-18 órán át keverjük 10-30°C, előnyösen 15-25°C hőmérsékleten. A B. reakcióvázlat szerint a (VII) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy guanint — amely a (VI) képlettel jellemezhető — ecetsavanhidridde! forralunk, oldószer nélkül, 10-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át. A (VII) képletű N2,9-diacetil-guanint az (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk oldószer nélkül vagy oldószerben, például dioxánban, szulfolánban stb., katalitikus mennyiségű sav, például bisz(p-nitro-fenil)-foszfát, toluol-szulfonsav, metil-foszfonsav vagy diklór-ecetsav, előnyösen bisz(p-nitrofenil)-foszfát jelenlétében, 75-200°C, előnyösen 110-180°C hőmérsékleten. A reakció folyamán a (VII) képletű vegyületet 0,8-1,2 mólekvivalens mennyiségű (V) képletű vegyülettel reagáltatjuk, s így a (Vili) képletű vegyületet kapjuk. A (Vili) képletű vegyület benzil-védőcsoportjait katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. A vegyület oldószerrel, például vizes metanollal készült oldatához katalizátort, például palládium/szén szuszpenzióját adjuk, majd az oldatot 15-200 psi, előnyösen 30-80 psi nyomáson hidrogénezzük. Ilyen módon a (IX) képletű vegyülethez jutunk. A (X). képletű vegyületet a (IX) képletű vegyület dezacetilezésével állítjuk elő. A 7 dezacetilezést alkoholban, például metanolban oldott bázissal, mint ammóniával végezzük. A (IX) képletű vegyület és a bázis oldatát 5-36 órán át, előnyösen 10-24 órán át keverjük 10-30°C, előnyösen 15-25°C hőmérsékleten. A (X) képletű vegyületet a (XI) képletű diacetáttá észterezhetjük oly módon, hogy feleslegben vett ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, oldószer távollétében vagy oldószer, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid stb. jelenlétében, szobahőmérsékleten, 2-3 napig. A (XII) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) képletű vegyületet foszforoxikloriddal reagáltatjuk a J. Org. Chem., 28, 945 (1963) szakcikkben leírt módszer alkalmazásával. A (XI) képletű vegyületet szobahőmérsékleten hozzáadjuk foszforoxik'orid N,N-dietil-anilinnel készített oldatához. A szuszpenziót 2-30 percig, előnyösen 2-5 percig forraljuk, majd a foszforoxiklorid feleslegét eltávolítjuk, s a terméket önmagában ismert módon, például szerves oldószeres extrakcióval, majd kromatográfiás úton különítjük el. A (XII) képletű vegyületet további klórozásnak vethetjük alá a következőképpen: diazóniumsót képezünk nátriumnitrittel sósavban a J.Org.Chem., 31, 3258 (1966) szakcikkben leírtak szerint, mégpedig úgy, hogy a vizes sósavban oldott (XII) képletű vegyülethez vizes nátriumitrit-oldatot adunk 0 és 5CC közötti hőmérsékleten. Az oldatot vízzel hígítjuk, a sósav feleslegét vizes ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük, és a (XIII) képletű vegyületet önmagában ismert módon, például szerves oldószeres extrakcióval, majd kromatográfiával elkülönítjük. A (XIV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő a (XII) és (XIII) képletű vegyületekból. Lásd ezzel kapcsolatban például az alábbi szakirodalmi helyeket: Heterocyclic Compounds — Fused Pyrimidines Part II Purines, szerkesztő D.J. Brown, Wiley-Interscien se, 1971 és 4 199 574 sz. amerikai egyesült, államokbeli szabadalmi leírás. Az A helyén hidrogénatomot, R3 helyén aminocsoportot és R6 helyén tiocsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) képletű vegyületet tiokarbamid oldószerrel, például izopropanollal készített oldatával forraljuk 1-2 órán át. A tiokarbamiddal képződő adduktot alkáliéval, például vizes ammóniumhidroxid-oldattal elbontjuk, és így a tiovegyüleret kapjuk. A reakció során az észtercsopcrtok hidrolízise is lejátszódik. Az R8 helyén metilcsoporttól eltérő helyettesítőt tartalmazó (IXa) általános képletű vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: a (IX) képletű vegyület hidroxilcsoportjait tritil-védőcsoportokkal látjuk el, az acetil-amino-csoportot dezacetilezzük, a dezacetilezett vegyületet a megfelelő savkloriddal 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
