193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű helyettesített 9- ( 1 - vagy 3-monoaciloxi- vagy 1,3-diaciloxi-2-propoximetil)-purinok és sóik, előnyösen a gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, valamint az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vírusellenes hatású készítmények előállítására. A képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy egy -C(0)R7 általános képletü csoport, ahol R7 jelentése 1-19 szénatomos alkilcsoport, 2-9 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, fenilcsoport, 1-adamantil-csoport, 2-karboxi-etil-csoport vagy karboxi-metil-csoport és a gyógyászatilag alkalmas alkálifémsóik, R2 jelentése egy -C(0)R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése a fenti, R3 jelentése aminocsoport, vagy egy -NHC(0)R8 általános képletű csoport, ahol R8 jelentése 1 szénatomos alkilcsoport, és R6 jelentése halogénatom, tiolcsoport, s egyidejűleg R4 és R5 együttesen kémiai kötést képez, vagy R6 jelentése R6-tal együtt ketocsoport, és R4 jelentése hidrogénatom. A vírusok által okozott fertőzések elterjedtek, és sokféle tünettel járnak. Egyes vírusos fertőzéseket könnyen leküzd a szervezet védekező mechanizmusa, abban az esetben azonban, ha ez a védekező mechanizmus meggyengült, a fertőzések maradandó károsodáshoz, például vaksághoz vagy akár halálhoz is vezethetnek. A súlyos fertőzéseket eredményező egyik víruscsoport a herpeszvírusok csoportja. A vírusos fertőzések kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek sok esetben hatástalanok, vagy ha hatékonyak is, nagy dózisokra vagy folyamatos adagolásukra van szükség, és ekkor súlyos mellékhatások lépnek fel. Ezért igény van olyan hatékony vírusellenes szerre, amely kisebb dózisban fejti ki hatását a jelenleg alkalmazott gyógyszereknél, s ennek következtében csökken a mellékhatásokkal kapcsolatos kockázat. A 4 199 574 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az (A) általános képletü vegyületeket ismerteti, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom, R' jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, azidocsoport, tiocsoport, alkiltiocsoport, aminocsoport, alkil-amino-csoport vagy dialkil-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkiltiocsoport, acil-amino-csoport, aminocsoport vagy azidocsoport, R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, benziloxi-alkil-csoport vagy fenilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, benzilcsoport, benziloxicsoport, benzoiloxi-metil - csoport, 1 2 szulfamoiloxi-csoport, foszfátcsoport, karboxi-propiamiloxi-csoport, egyenes láncú vagy gyűrűs, 1-8 szénatomos aciloxicsoport, például acetoxicsoport vagy egy helyettesített karbamoilcsoport, amelynek általános képlete -NHCO-Z, ahol Z jelentése alkilcsoport, aril - csoport vagy aralkilcsoport, amelyet adott eselben egy vagy több szulfonilcsoport, aminocsoport, karbamoilcsoport vagy halogén - atom helyettesít, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom, R2, R3, R4 és Rß jelentése hidrogénatom, akkor R1 nem lehet amino- vagy metil-amino-csoport, amikor R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Az (A) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikkal együtt a fenti antériorités szerint vírusellenes hatásúak. Lásd az alábbi szakirodalmi helyeket is: Tetrahedron Letters, 21, 327-330 (1980); 4 294 831 és 4 347 360 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű helyettesített 9- ( 1 - vagy 3-monoaciloxivagy !,3-diaciloxi-2-propoximetil)-purinok és sóik különösen hatékonyak vírusokkal szember. A leírásban és az igénypontokban alkil csoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, szénből és hidrogénből felépülő, egyértékű, 1-19 szénatomos szubsztituenst értünk, amely telítetlen kötést nem tartalmaz. Az alkilcsopoit például metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-tutil-, 2-metil-2-propil-, izobutil-, szek.-butil-, terc.-butil-, n-pentil-, n-hexil-, izohexil-, n-c ktil-, n-decil-, n-tetradecil- vagy n-nonadecil-csoport. Kis szénatomszámú alkilcsoporton 1-4 szénatomos, egyébként a fenti meghatározás szerinti alkilcsoportot értünk. 1-Adamantil-csoporton az (a) képletü gyűrűszerkezetet értjük. Az alkoxi-alkil-csoport, például metoxi-metil-, i-propoxi-meti!-, n-oktaniloxi-metil- vagy etoxi-propil-csoport lehet. A tiocsoporton -SH csoportot értünk. Az aminocsoport -NH2 csoport. Az azidocsoport -N3 csoport. Halogénatomon fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. A 2-karboxi-etil-csoport HOOCCH2CH2-csoport. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókon olyan sókat értünk, amelyek rendelkeznek a szabad vegyület biológiai hatékonyságával és tulajdonságaival, s amelyek biológiai vagy egyéb szempontból nem kedvezőtlenek Alkalmas savak a sóképzéshez a szervetlen savak, például a sósav, hidrogén-b omid, kénsav, foszforsav stb., és a szerves savak, például a trifluor-ecetsav, metá n-szulfonsav, etán-szulfonsav, p-toluol-szulfoisav stb. Gyógyászatilag alkalmas alkálifémsókon a karboxi-etil-csoport szabad karboxilcsoportjának a fémsóit értjük. Az alkáli fématom például nátrium- vagy káliumatom lehet. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
