193843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol(1,2-a)pirimidinek és sói és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkm előállítására
193843 6 hatók. Az (1) általános képletü vegyületekből gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több inert gyógyászati hordozóval vagy segédanyaggal összekeverve. Hatóanyagként különösen az alábbi (1) általános képletü vegyületeket alkalmazhatjuk, ahol R, jelentése metil-oxadiazolil-, 5-trifluormetil -1,2,4 - oxadiazol-3-il, 5 - triíluormetill,3,4-oxadiazol-2-il-, propil-oxadiazolilvagy metil-tiadiazolil-csoport, különösen pedig 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-, 5-metil-1,2,4-oxa diazol-3-il-, 5-trifluormetil-1,2,4- -oxadiazol-3-il-, 5-propil-l ,3,4-oxadiazol-2- -M-, 5-metiI-l,3,4-oxadiazol-2-il- vagy 5-metil-1,3,4-tia diazol-2-il-csoport. Különösen megemlíthetők hatóanyagként gyógyászati készítményben azok az (I) általános képletü vegyületek, ahol R2 és R3 1-3 szénatomos alkilcsoportot és X oxigénatomot jelent, és különösen előnyös hatóanyagok a következők: 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(3-metil-l,2,4- -oxadiazol-5-il)-imidazo[l,2-a]pirimidin, 6 - -etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) -imidazo [1,2-a] pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-trifluormetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(5-metil-1,3,4-oxa diazol-2-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin, 7-metoxi-5-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxadia zol-3-il) -6-propil-imidazo [1,2- -a] pirimidin. Szintén előnyösek a következő hatóanyagok: 6-etil-5-metil-2- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-7-metiltio-imidazo [1,2-a]pirimidin, 6 - -etil-5-metil-2- (5-metil -1,2,4-oxadiazol-3-il) - -7-metiltio-imidazo [1,2-a] pirimidin, 6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-2- (5-metil -1,2,4-oxadiazol-3-il)-imidazo [1,2-a] kinazolin. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket szorongásos állapotok kezelésére, erős nyugtalansággal kísért krónikus szorongás kezelésére, iritálhatóság és agressziós állapot kezelésére, álmatlansággal kísért szorongás, izomíeszültség és kimerültség kezelésére is használhatjuk. A találmány szerint előállított (1) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket szilárd vagy folyékony formában, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva és kikészíthetjük. A kompozíciókat például orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. Előnyösek az egyszerű tabletták, a bevont tabletták, kapszulák, beleértve a zselatinkapszulákat, továbbá granulátumok, kúpok és oldatok, például injekciós oldatok. A hatóanyagokat bedolgozhatjuk a szokásos segédanyagokba, például talkumba, gumiarábikumba, laktózba, keményítőbe, magnézium-sztearátba, kakaóvajba, vizes vagy vízmentes oldószerekbe, állati vagy növényi eredetű, zsíros anyagokba, parafinszármazékok-5 4 ba, glikolba, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeáló szerekbe, és/vagy tartósítóanyagokba. A készítményeket előnyösen dózisegység formájában állíthatjuk elő és minden egyes egység a hatóanyag előre rögzített dózisát tartalmazza. Felnőttek számára a megfelelő dózisegységek 0,1 mg-100 mg, előnyösen 0,1-20 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Az orális napi adag, amely a vegyülettől függően változhat, továbbá függvénye a kezelendő betegnek és a szóbanforgó panasznak, 0,1-200 mg/nap lehet felnőtteknél. Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti tünetek kezelésére alkalmazhatjuk oly módon, hogy a betegnek az (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. A (111) általános képletü vegyületek közül néhány leírása megtalálható az II Farmaco Ed. Sei., 35, 654, (1980) irodalmi helyen; a (III) általános képletü vegyületek, amelyek még nem ismertek, előállíthatok az II Farmaco Ed. Sei., 35, 654, (1980) irodalmi helyen leírt eljárással analóg módon, vagy a megfelelő (VIII) általános képletü vegyületből kiindulva. Erre az eljárásra példa az alábbiakban közölt l(i) példának B lépése. A (VIII) általános képletü vegyületek újak előállíthatok például úgy, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet, ahol R2, RJ, R4 és X jelentése a fenti, hidroxilamin-o-szulfonáttal reagáltatunk víz jelenlétében, majd például nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Erre az eljárásra az 1 (i) példa A lépése ad útmutatást. A (XIII) és (XV) általános képletű vegyületeket leírták az irodalomban. Előállíthatjuk ezeket például a 2 128 989 A. számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint. A (XIV) általános képletü vegyületek például a (IX) általános képletü vegyületek előállítására közölt módszerrel állíthatók elő. A (II), (V), (VIII), (IX), (XI) és (XIV) általános képletü vegyületek hasznos intermedierek az (I) általános képletű vegyületek előállítására,és ezek a vegyületek újak. A találmány további részeit a következő, nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk. 1. példa (i) 6-E'til-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] - pirimidin-2-karboxamid A lépés: 6-Etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-a] pirimidin.-2-karbonitril 19,84 g 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] - pirimidin-2-karboxaldehid 300 ml vízzel készített, gyorsan kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten egy adagba hozzáadjuk 13;30 g hidroxilamino-O-szulfonsav 250 ml vízzel készített oldatát. 40 perc múlva, amikor a közbenső termék kicsapódott, 8 g szilárd Jiátrium-hidroxidot adunk hozzá, es az intermedier feloldódik. 1 óra múlva, amikor a termék kicsapódik, az elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, majd etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
