193843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol(1,2-a)pirimidinek és sói és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkm előállítására
193843 A találmány tárgya eljárás új imidazo[l,2-a] pirimidinek, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint (I) általános képletü vegyületeket állítjuk elő — ahol R, jelentése l,2,4-oxadiazol-5-il- vagy 1,3,4- -tiadiazol-2-il-csoport, amelyek 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek vagy l,2,4-oxadiazol-3-il- vagy 1,3,4-oxadiazo!-2-il-csoport, amelyek adott esetben 1-3 szénatomos alkil- vagy -CF3 csoporttal lehetnek szubsztituálva; R2 és R3 lehet azonos vagy különböző és jelentésük 1-3 szénatomos alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy R2 és R3 együttesen 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képezhetnek; X jelentése oxigén- vagy kénatom; R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az 1-3 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil- vagy propilcsoport lehet. A 2-5 szénatomos alkenilcsoport lehet például vinil-, allil- vagy butenilcsoport. A 3-5 szénatomos alkiléncsoport például propilén-, butilén- vagy pentametilcsoport lehet. Az (I) általános képletü vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R, metil-oxadiazolil-, propil-oxadiazolil-, 5 - -trifluormetil-l,2,4-oxadiazol-3-il-, 5-tri - íluormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il- vagy metil-tiadiazolil-csoport és különösen előnyösek azok, ahol R, jelentése 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il-, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-, 5- -propil-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-trifluormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il-, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il- vagy 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2- -il-csoport. Az (1) általános képletü vegyületek közül különösen jelentősek azok a vegyületek, ahol R2 és R3 1-3 szénatomos alkilcsoportot képez és X jelentése oxigénatom. Különösen előnyösek a következő (1) általános képletü vegyületek: 6-etil-7-metoxi-5-meti 1-2-(3-metil -1,2,4-oxadiazol-5-il)-imidazo [1,2-a] pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- - (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il ) -imidazo [ 1,2-a] pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-trifluormetil-1,2,4-oxadiazol-3-il) -imidazo [ 1,2-a] - pirimidin, 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-iI)-imidazo [1,2-a] pirimidin 6-etil-5-metil-2- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) - -7-metiltio-imidazo[ 1,2-a] pirimidin, 7-metoxi-5-metil-2- (5-metil -1,2,4-oxadiazol-3-il) -6 - -propil-imidazo [1,2-a] pirimidin, 6-etil-5-metil-2-(5-metil-1,2,4-oxa diazol-3-il) -7-metil tio - -imidazo [1,2-a] pirimidin és 6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-2-(5-metil -1,2,4-oxadiazol-3-il) - -imidazo [1,2-a] kinazolin. A találmány szerint előállított vegyületek szolvátjaik formájában is előfordulnak, például hidrátjaik formájában, tehát a ta1 2 lálmány ezen szolvátok előállítására is kiterjed. A találmány szerinti eljárás a következő: a) Az olyan vegyületek előállítására, ahol R, jelentése 1,2,4-oxadiazol-5-il-csoport, amely 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált. egy (III) általános képletü vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, (IV) általános képletü vegyülettel, ahol Alk1 és Alk2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és A jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk és így (II) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R2, R3, R4, X és A jelentése a fenti, amelyet hidroxil-amin-hidrokioriddal reagáltatva (Ia) általános képletü vegyületet kapunk ahol R2, R3, R4, X és A jelentése a fenti. Erre az előállítási módra jellemző, hogy a (III) és (IV) általános képletü vegyületek reakcióját magasabb hőmérsékleten végezzük, hogy a (II) általános képletü vegyület és a hidroxil-amin-hidroklorid reakcióját bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, oldószerben, például dioxánban végezzük, valamint egy társoldószer jelenlétében, például ecetsav jelenlétében, az (Ia) általános képletü vegyületeket előzetes izolálás és/vagy a közbenső termék tisztítása nélkül állíthatjuk elő. Azon (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R, jelentése 1,2,4-oxadiazol-3 - il-csoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoportta! vagy -CF3 csoporttal lehet szubsztituálva, egy (VIII) általános képletü vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatunk és a kapott (V) általános képletü vegyületet, ahol R2, R3, R4 és X jelentése a fenti, egy (VI) általános képletü sav reakcióképes származékával reagáltatjuk, ahol D jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -CF3 csoport, és így (IB) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti. Erre az eljárásra jellemző, hogy a (VIII) általános képletü vegyület és a hidroxilamin-hidroklorid reakcióját a reakcióelegy szerves oldószerben történő melegítésével végezzük visszafolyató hütő alatt bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében; a DCOOH általános képletü sav reakcióképes származékát savanhidriddel vagy egy (VII) általános képletü amidacetállal reagáltatjuk, ahol Alk1 és Alk2 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és D jelentése a fenti; 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
