193827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno és furo(2,3-c)pirrol-származékok előállítására

193827

A találmány tárgya eljárás 5,6-dihidro-4H-tieno [2,3-c] pírról - és 5,6-dihidro-4H-furo [2,3-c] pirrol-származékok előállítására.

A számos állati szövetben előforduló his.ztamin több fiziológiás mechanizmusban vesz részt, például a gyomorsav-kiválasztásban. A hisztamin hatását a klasszikus antihisztaminokkal, mint pl. a prometazinnal blokkolható, Hrtípusú szöveti receptorokhoz és a fenti gyógyszerekkel szemben érzéketlen és például a gyomorsav-kiválasztásért felelős H2-típusú receptorokhoz kötődve fejti ki.

Különböző vegyületeket ajánlottak már Hj-hisztamin-antagonista és így gyomorsav-kiválasztást gátló szerekként, melyek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként gyomorfekélyek és a gyomor savassága által okozott vagy súlyosbított betegségek kezelésére használhatók, így a cimetidint és a ranitidint.

Számos áttekintő munkát és monográfiát közöltek már az ilyen típusú vegyületcsoportról, amely továbbra is kutatások tárgyát képezi, hogy hatásosabb és a fekélybetegség kezelésére alkalmasabb új vegyületeket találjanak.

A közölt vegyületek kémiai szempontból való összehasonlítása azt mutatja, hogy általában aromás benzolgyürüből vagy heterociklusos gyűrűből állnak, amely leggyakrabban heteroatomot, főleg kén- vagy oxigénatomot tartalmazó alifás lánc közvetítésével kapcsolódnak a szerves kémiából ismert nitrogéntartalmú csoportokhoz.

Ügy tűnik, hogy viszonylag kisszámú biciklusos kondenzált vegyületet tanulmányoztak, amelyek Hj-hisztamin-receptor antagonista hatásuk álapján rendelkeznek fekélyellenes tulajdonságokkal.

A 4,238,487 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból benzo-furán-származékok és a 779,775 számú szabadalmi leírásból imidazo-piridin-származékok ismertek.

A WO 84/00544 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés sejtvédő és H2-antihisztamin tulajdonságokkal rendelkező, tág értelemben definiált vegyületeket ír le, amelyek nitrogéntartalmú aromás vagy aliciklusos gyűrűhöz kapcsolódó, benzol- vagy 5-6 tagú heterociklusos magból álló biciklusos rendszerből származhatnak, beleértve így a furo- és tieno-piridin- és -izokinolin-származékokat. A leíró részben bemutatott reakcióvázlatok és szintézisek csak izokinolin- és fúró- vagy tieno-piridin-származékokra vonatkoznak, és csak az izokinolin-származékokat írják le. A javasolt reakcióvázlatok vagy szintézisek egyike sem teszi lehetővé tieno- és furo [2,3-c] pirrol-származékok előállítását és egyikük sem vonatkozik ezekre a vegyületekre.

A 2,384,765 számú francia szabadalmi leírás tárgyát amino-szubsztituált furánszármazékok és a 2,391,209 számú francia szabadalmi leírásét amino-alkil-tiofén-származékok képezik. E két szabadalmi leírásban közölt

1

vegyületek monociklusos dialkil-amino-alkil-furán- vagy -tiofén-szerkezetűek. Ezen gyógyszerként használható vegyületek a cimetidin-típusú klasszikus hatásmechanizmus szerint fejtik ki hatásukat.

Ezenfelül az „1,2-diamino-ciklobutén-3,4- -dion-származékok“ című, 2,098,988 számú brit szabadalmi leírás tárgyát olyan vegyületek képezik, melyeknek szerkezetében egy ciklusos tiofén- vagy furángyűrű kapcsolódik össze az amino-ciKlobutén-dion-végcsoporttal. E vegyületek, melyeknek antihisztamin hatásmechanizmusa a cimetidinéhez hasonlítható, többé-kevésbé azonos aktivitással rendelkeznek.

Azt találtuk, hogy biciklusos kondenzált rendszerek egyes származékai, mint az (la)

5,6-dihidro-4H-tieno [2,3-c] pirrol-, illetve az (Ib) 5,6-dihidro-4H-furo [2,3-c] pirrol-származékok, különösen jelentős gyomorszekréciót gátló és fekélyellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és ebben a tekintetben meszsze felülmúlják a gyógyászatban szokásosan használt vegyületeket, mint pl. a cimetidint és ranitidint, vagy a WO 84/00544 számú, fentebb idézett szabadalmi bejelentésben előnyös vegyületekként leírt tetrahidroizokinolin-származékokat. A találmány szerinti vegyületeket és ezeket a különböző vegyületeket hasonló szerkezetük alapján összehasonlítottuk.

Az találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek H2-hisztamin-receptorokat antagonizáló hatása erre az aktivitásra jellemző, kis mértékben reverzibilis típusú mechanizmus szerint megy végbe, ami a vegyületeknek figyeíemreméltóan tartós szekréciógátló tulajdonságokat kölcsönöz.

A találmány szerinti (II) általános képletű vegyietekben

X, és X2 jelentése oxigén- vagy kénatom,

R, jelentése 1-8 szénamtomszámú,

egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkinil-, előnyösen propargilcsoport, összesen 5-8 szénatomszámú alkoxi-alkil-csoport vagy fenil-, vagy benzilcsoport;

R2 hidrogénatomot, vagy egyenes

vagy elágazó 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoportot jelent;

m értéke 2 vagy 3;

ha m értéke 2 és X( és X2 kénatomot jelent,

U jelentése 3-amino-ciklobutén-l,2--dion-4-il-amino-csóport,

N- (amino-szulfonil) -amidino-csoport, (III), (IV) vagy (V) általános képletű nitrogéntartalmú csoport,

m, X, és X2 egyéb jelentései esetében U csak (III) vagy (V) általános képletű csoport lehet,

2

5

10

15

20

26

30

35

40

45

50

55

60

65

2