193809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-komplexek előállítására
193809 11 6. táblázat 12 Testsúly és BÚN A vegyület száma A beadás utáni napok száma és dózisa 1 3 5 (mg/kg) Testsúly (g) kontroll (-) 23,6 + 1,0 23,7 + 1,4 24,4 ± 1,4 /átlag/ 2. (60) 23, 1 + 1,4 19,9 + 1,6** 17,9 + 1,f 3. (60) 23,4 + 1,5 20,1 + 1,2** 17,5 + 0,7" CDDP (12) 24,6 + 1,1 22,55 + 1 ,1 19,0 + 1,5" BÚN kontroll (-) 17,10 + 4,35 (mg/dl) 2. (60) 20,0 + 2,6 17,7 + 3,1 15,4 ± 5,5 /átlag/ 3. (60) 18,3 ± 3,1 13,8 ± 1,8 13,8 + 7,6 CDDP (12) 23,3 + 4,7* 38,5 ± 28,9 65,2 31,5** * P <0,05 ** P < 0,01 Gyógyászati készítmények előállítása a) Injekció Az 1. vegyület vizes oldatát fiolákba töltjük aszpetikus körülmények között úgy, hogy egy-egy fiola 50 mg vegyületet tartalmazzon. Mindegyik fiola tartalmát bepároljuk és sterilizáljuk, majd a fiolákat lezárjuk. Injektálást megelőzően a fiolába 10 ml fiziológiás konyhasóoldatot kell adni az injekció elkészítése céljából. Alternatív módon — ha intravénás csepegtető infúzióként kívánjuk ezt a készítményt felhasználni — a hatóanyagot egy alkalmas folyadékban, például fiziológiás konyhasóoldatban vagy glükózt és sót tartalmazó oldatban oldjuk. b) Tabletta Komponens Mennyiség (g) 1. vegyület 50 laktóz 96 kristályos cellulóz 27 kukoricakeményítő 5 magnézium-sztearát 2 A fenti komponenseket bensőségesen öszszekeverjük, majd közvetlenül tablettázógépen 8 mm átmérőjű és 180 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. Az 1. és 2. kísérletek eredményeiből (lásd a 3. és 4. táblázatot) látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek széles dózistartományban erősebb tumorelleni aktivitásúak és hatásosabbak, mint a CDDP. Ráadásul — bár általában a platinakomplexeket úgy tekintik, mint a vérplazma fehérjeihez kötődve inaktív anyagot képező komplexeket — a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek kisebb a kötődési hajlamuk, mint a CDDP-nek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek csökkent a toxicitásuk és nagy a vízoldékonyságuk, így tehát felhasználhatók tumorok ellen a gyógyászatban. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képletű platinakomplexek — a képletben A jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, R,, R2, R3 és R4 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, X és Y egymástól függetlenül halogénatomot jelent vagy együtt (III) vagy (IV) képletű csoportot alkot, továbbá 1, m és n értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 0, akkor X és Y egyidejű jelentése halogénatomtól eltérő — előállítására, azzal jellemezve, hogy platina (II)-kálium-halogenidet valamely (II) általános képletű diamin-származékkal — a képletben A, R,, R2, R3, R4, 1 és m jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, majd egy így kapott, n=0 értékű, továbbá X és Y helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrogén-peroxiddal n=l értékű, továbbá X és Y helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, vagy az n=0 értékű, továbbá X és Y helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ezüst-nitráttal reagáltatjuk, a kapott dinitrátot egy dikarbonsavval reagáltatjuk, és az így kapott, n=0 értékű, továbbá X és Y helyén együttesen (III) vagy (IV) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű platinakomplexet elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1985.09.10.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (XII) általános képletű vegyületek — a képletben R,, R2, R3, R4, X, Y, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott, míg A' jelentése egyszeri kémiai kötés vagy 1, 7
