193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
2. példa Tetraetil-2-fenil-l ,3-propilén-difoszfonát előállítása [(b) képletű vegyület] 2-fenil-l,3-dibróm-propánt állítunk elő 2-fenil-l,3-propándiol íoszfor-tribromiddal W.M. Schubert és S.M. Leahy [Journal oí American Chemical Society 79, 381. (1957)] eljárása szerint. 9,42 g, 68 mmól dietil-íoszíit és 1,84 g, 61 mmól 80%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 17 ml tetrahidrofuránban készült elegyének reagáltatásával kapott nátrium-dietil-foszfit oldathoz hozzáadjuk 4 g 14,4 mmól 2-íenil-l,3-dibróm-propán 17' ml dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át 80°C-on melegítjük, miközben nátrium-bromid válik ki. A szerves fázist lepároljuk, a visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk. A szerves fázisból 130°C-on, 6,4 Pa vákuumban eltávolítjuk az illékony anyagokat. Gáz-folyadék-kromatográfiás elemzéssel azt találjuk, hogy a visszamaradó magas forráspontú anyag két termék elegye. A gáz-folyadék-kromatográíiás vizsgálatot 3% Silar 2100 oszlopon, 150 cm magas, 3 mm belső átmérőjű oszlopon végezzük, hőmérséklet program: I20°C (két perc tartózkodási idő), 4°C/perc hőmérsékletemelés 200°C-ig (30 perc tartozkódási idő). A két vegyületet oszlopkromatográfiás eljárással, szilikagél tölteten, kloroform eluenssel választjuk el egymástól. Az oszlopról elsőként lejövő eluátumból, 18%-os hozammal, 1,0 g terméket nyerünk, amely terméket IR és NMR spektroszkópiás vizsgálatokkal tetraetil-1-metil-1 -fenil- 1,2-etilén-difoszfonátként [(c) képletű vegyület] azonosítottunk. ÍR (folyadékfilm): 3060 cm-1 : aromás C-H 2980 :alifás C-H 1240 : P=0 1165 • P-O-Et 1040 -P-O-C 790+690 'aromás,C-H NMR (CDCI3) : 6 = 7,55 — 7,2 (multiplett, 5H) : aromás H = 4,0, 3,85, 3,70 és 3,50 (négy külön multiplett, 8H) P-0-CH2-CH3 — 2,93 (dubiettek triplettje, J—8, 17 és 25 Hz, 1H) diasztereotop H“: -C(Ha) ( H6 ) -P03Et2 = 2,36 (dubiettek finoman hasadt triplettje, 1H): diasztereotop Hb: C-(Ha) Uf)-P03Et2 = 1,85 (dublett, J=18 Hz, 6H) : leágazó CH3 csoport = 1,25, 1,10, 1,0 és 0,94 (négy külön triplett, J=7 Hz, 12 H): P-0-CH2--ch3 A másodikként lejövő vegyületet 24%-os hozammal nyerjük, a kapott 1,3 g termék ÍR és NMR spektroszkópiás vizsgálat alapján a cím szerinti tetraetil-2-fenil-1,3-propilén-difoszfonát. 9 6 IR (folyadékfilm): 3050 cm'1: aromás C-H 2980 cm •• alifás C-H 1240 : P=0 1165 -P-O-Et 1030 • P-O-C 780+690 -.aromás C-H NMR (CDC13) : 6 = 7,30—7,16 (multiplett, 5H): aromás H = 3,95—3,76 (multiplett, 8H) : P-O-cü2-ch3 = 3,52—3,38 (multiplett, 1H): Ph-CH = 2,43 — 2,30 (dublett dublettjének dublettje, J=6,16 és 19 Hz, 2H): diasztereotop H°: -C(H°) (H*) --P03Et2 = 2,18—2,05 (dublett dublettjének dublettje, J=9,16 és 22 Hz, 2H): diasztereotop H6: -C(Ha) (H6)-PQjEt;, = 1,15 és 1,16 (két triplett, J=7 Hz, 12H): P-0-CH2-CH3. 3. példa 2-benzil-l ,3-propilén-difoszfonsav előállítása [(d) képletű vegyület] 5 g, 12,3 mmól tetraetil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát és 33 g, 37%-os hidrogén-klorid elegyét 15 órán át visszafolyás mellett forraljuk. A savas oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon fehér szilárd anyag marad viszsza. Így 100%-os hozammal 3,6 g cím szerinti terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 158-160°C. IR (KBr) = 2900+2300 cm'1 (széles) : PO-H 1500 • a r o:m á s :C-C 1260+1110 :P=0 990+940 : P-OH 4. példa Tetrametil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(e) képletű vegyület] 3,6 g, 12,2 mmól 2-benzil-l,3-propilén-difoszfonsav 13 g, 123 mmól trimetil-ortoformiátban készült szuszpenzióját keverés és viszszafolyás mellett 90 percig forraljuk. A képződött metanolt és metil-formiátot kidesztilláljuk, ezáltal a reakcióelegy hőmérséklete emelkedik. Az illékony anyagok eltávolítását folytatjuk, amíg a reagensben oldott sav és a trimetil-ortoformiát desztillálni nem kezd. Az eljárást 13 g friss frimetil-ortoformiát hozzáadásával megismételjük. A metilezési folyamat befejeződését vékonyréteg-kromatográfiás eljárással, szilikagélen, 95:5 arányú kloroform-metanol íuttatóelegy alkalmazásával ellenőrizzük. A trimetil-ortoformiát felesleg eltávolítása után visszamaradó anyagot gömbös - csöves desztilláló-berendezésben desztilláljuk. Ily módon 58%-os hozammal 2,4 g tetrametil-2-benzil-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott termék forráspontja 150-152°C/6,4 Pa. 10 193791 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
