193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
193791 hatására híg vizes oldatokat használunk, a benzil-étereket palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel hasítjuk le. A 21 példában hidroxilcsoport és -CH2OH csoport egyidejű védését mutatjuk be. A (IV) általános képletű 2-helyettesített-1,3-propándiolok a 3. reakcióvázlat szerinti módon co-bróm-alkil-gyűrűs-acetálokká alakíthatók [lásd a Journal of Pharmaceutical Sciences 60,1250 (1971) szakirodalmi helyelyen és az ott hivatkozott szakirodalmi helyeken] . Ezek az co-bróm-gyűrűs-acetálok a 2-(gyűrűs acetál)-l,3-propilén-foszfonátoknak a találmány szerinti általános szintéziseit alkalmazásával való előállításához kiindulási vegyületül szolgálhatnak. Ezt a 23. és 24. példákban mutatjuk be. Azokat az 1,3-propilén-difoszfonát-származékokat, amelyekben R1 és Rz jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy CH2CH2-NMe2 csoport a következő további lépések szerint állítjuk elő: Tetraetil-1,3-difoszfonát-származékok at [olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ri = R2=C2H5J hidrogén-kloriddal vagy bróm-trimetil-szilánnal és vízzel hidrolizáíunk, így R1 és R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket nyerünk. Az 1,3-difoszfonsav-származékokat trimetil-ortoformiáttal reagáltatva tetrametil-1,3-difoszfonát-származékokat nyerünk. Ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R i=R2=CH3. A tetraetil- 1,3-difoszfonát-származékokat bróm-trimetil-szilánnal reagáltatva, majd foszfor-pentakloriddal kezelve 1,3-difoszfonil-tetraklorid-származékokat nyerünk. Ezeket azután 2-(dimetil-amino)-etanollal reagáltatva tetrakisz [ (2-dimetil-amino)-etil] -1,3-difoszfonát-származékokat nyerünk. Ez utóbbiak olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R' = R2=CH2CH2NMe2. Az (I) általános képletű 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok előállítását a leírás későbbi részében, az 1-24. példákban mutatjuk be közelebbről. Az (I) általános képletű 2-helyettesített-1,3-propilén-diíoszfonátok általában magas forráspontú olajok, amelyeket vákuumdesztillálással tisztítunk. A deszti11 á 1 ást legcélszerűbben és leghatékonyabban gömbös-csöves desztilláló berendezéssel — szokásos megjelölés szerint „Kugelrohr“ — végezhetjük. Ilyen készülékek A. W. Schrecker ismertet „Bulb Tube Assembly for Vacuum Distillation című közleményében [Analytical Chemistry 29, 113-114 (1957)]. A készülék lényegében egy átlátszó, üveg íűtőrészből és néhány ehhez csiszolattal kapcsolódó, állandó sebességgel forgó gömbből áll. A desztillálandó vegyületet a fűtőrésztől legtávolabb eső gömbbe helyezzük és a beren5 4 dezést vákuum alá helyezzük. A fűtőrész hőmérsékletét lassan emeljük, a fűtést a vegyület forráspontjánál kevéssel (5-10°C) magasabb hőmérsékletig folytatjuk. Minthogy a desztillátum gőzök csak igen rövid utat tesznek meg amíg a következő gömbbe érve kondenzálnak, a desztillálás a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten végezhető, így minimálisra csökken a hőbomlás mértéke. Az 1. táblázatban megadott forráspontértékek a Kugelrohr desztilláló berendezés fűtőrészének desztilláláskor mért hőmérsékletét jelentik. Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetét szintézissel, elemi analízissel, infravörös- (IR), tömeg- (MS) és magmágneses rezonancia (NMR) -spektroszkópiás vizsgálatokkal állapítottuk meg. A vegyületek tisztaságát szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal (eluálásra általában 95:5-80:20 térfogatarányú kloroform, metanol elegyet alkalmazva) és gáz-folyadékkromatográfiás vizsgálattal [3% Silar oszlop, 150 cm magas, 3 mm belső átmérőjű oszlop, kromatografálási körülmények: 120° (2 perc tartozkódási idő), 4°/perc 200°C-tól 300°C eléréséig (30 perc tartozkódási idő)] igazoltuk. Valamennyi (I) általános képletű vegyület IR abszorpciós spektrumában jelentkeznek a foszfonát funkciós csoportra jellemző sávok: 1240 cm-1 (P=0) és 1070-990 cm'1 (P-O-C). Az NMR spektrum alapján az (I) általános képletű 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok szerkezetét az (P) általános képlet szerintinek tartjuk. A metiléncsoport H° és H6 geminális protonjai diasztereotop magok és két különböző kémiai eltolódásnál abszorbeálnak: 6=2,3-2,0 és 2,10-1,8. Az alacsonyabb abszorpciós tartomány dublett dublettjének bublettje (dxdxd) három kapcsolási állandóval: jHa-Hc=7 Hz, jHa-Hb (geminális kapcsolódásj = 16 Hz és jHa-p= 19-20 Hz. ' Nagyobb térerőknél bekövetkező abszorpciónál a hasonló multiplett (dxdxd) a második foszforatommal messze ható kapcsolási kölcsönhatás hatására tovább hasad. A metin H proton nagy multiplettként abszorbeál 6=2,5 közelében. A találmányt a továbbiakban példákban mutatjuk be. 1. példa Tetraetil-2-benzH-1,3-propilén-difoszfonát előállítása [(a) képletű vegyület] 107 g, 0,43 mól dietil-benzil-malonát 300 ml száraz dietil-éterben készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 24,5 g, 0,65 mól lítium-alumínium-hidrid 220 ml száraz éterben készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet az adagolás közben visszafolyás mellett enyhén forraljuk. A reakcióelegyet ezután további 2 órán át visszafolyás mellett forraljuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
