193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
193791 folyamatok révén kiválasztott anyagok felszabadulása következtében és — vérlemezkék összecsapódásra való fokozott hajlama. Megjegyezzük még, hogy újabban különféle farmakológiái hatásokat, például a hisztamin ellenes, neuröleptikus, szkizofrénia ellenes és antikolinerg hatást is kapcsolatosnak találták a kalcium-csatorna gátló aktivitással, valamint a [3H]-Nitrendipin-kötő hely modulálásával. [Lásd a Murphy et al.: Proc. Nat. Acad. Sei. 80, 860 (1983) szakirodalmi helyen.] Minthogy a legtöbb kalcium-antagonista hatású anyag amfifil, ismeretes, hogy ezek más, membránhoz kötött fehérjékkel is reagálnak, helyi anesztetikus hatást fejtenek ki, és gátolják számos membránhoz kötött enzim például a Na+/K+ ATP-áz, az ACAT, az adenilát-cikláz, a foszfolipáz, stb. hatását. így az (1) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékok az előzőekben ismertetett hatásokkal is bírhatnak. II. A kalcium antagonista hatás mechanizmusa és az alkalmazott vizsgálati módszerek Általánosan ismert és elfogadott, hogy a szabad kalciumionok szintjének sejteken belüli változása néhány folyamatot, például az izomösszehúzódást és a kiválasztási funkciókat szabályozza [lásd a Kretsinger, R. H. Adv. Cycl. Nuc. Rés. 11, 1-26 (1979) szakirodalmi helyen], A kalcium fajlagos be- és kilépési és elkülönülési folyamatai a plazma membránon és az intracelluiáris szerveken belül zajlanak le. Ezek a folyamatok mind az ingerlés alatt megemelkedő Ca++ szint létrehozása, mind a nyugalmi állapotban a sejten belüli alacsony Ca++ szint helyreállítása irányába hatnak. Lényegében a sejtösszehúzódás alatti kalcium mobilizáció kiindulhat mind sejten belüli, mind sejten kívüli forrásból, a mobilizáció mértékét néhány tényező befolyásolja. A kalciumionok sejtfunkciókra gyakorolt hatásának, például az ízomösszehúzódásra gyakorolt hatásának csökkentésére képes szerek első megismert csoportját kalcium antagonisttának nevezték el [lásd a Fleckenstein, A.Pfluegers Arch. 307, R25 (1969) szakirodalmi helyen]. Az ilyen szerek klasszikus példái a Nifedipine, a Verapamil és a Diltiazem, amelyekről azt találták, hogy igen fajlagosan gátolják a hatáspotenciál lassú belső áramlását. a) A kalciumcsatorna gátlásának hatása a szív elektromos aktivitására A szív ritmusát az irányítósejtek, a pitvar-kamrai szinusz és a nodális sejtek váltják ki és szabályozzák. Minthogy az irányítósejtek működése kalciumfüggő, ezek igen érzékenyek a kalcium blokkoló szerekre. Feltételezik, hogy ezekben a sejtekben a kalcium — részben meghatározó az irányító potenciál létrejöttében, — a jelek vezetéséért felelős, 43 — részben hordozója a plató fázisért felelős áramoknak, és — stabilizálja a szívmembránt, és Purkinje lázban csökkenti a szív ritmusát. Minden kalciumcsatornát gátló gyógyszerről kimutatták, hogy izolált pitvar készítményekre hatásos negatív inotróp és kronótrop (szívritmus csökkentő) hatást fejt ki. A vegyületek hatásának vizsgálatára tanulmányoztuk az 1,3-difoszfonát-származékok izolált patkány-pitvarra gyakorolt kronotróp hatását. b. ) A kalciumcsatorna gátlásának hatása simaizomsejtekre A Ca++ blokkoló szerek az összehúzódásra képes szövetek működésére hatást gyakorolnak; ezek a szerek legnagyobb mértékben az erek simaizomzatára és a zsigerek simaizomzatára (légcső, belek, méh és húgyvezeték) hatnak. Az erek izomzatában a kalciumcsatorna blokkolás hemodinamikai hatása az erek tágulása, amely egyes esetekben hipotóniához vezet. A kis artériák simaizomzatában a kalcium csatorna blokkoló aktivitása a legkifejezettebb a szívkoszorúverőerekben ahol jelentős értágulást váltanak ki. Az 1,3-difoszfonát-származékoknak simaizomsejtek (légcső) összehúzódására kifejtett gátló hatását, valamint vérnyomáscsökkentő aktivitásukat a megfelelő vizsgálatokkal számszerűen meghatároztuk. c. ) Kalciumcsatorna inhibitorok kötődése membrán receptorokhoz A közelmúltban (1983) néhány szerző kimutatta, hogy a kalciumcsatorna receptor helyei [3H] -Nitrendipine alkalmazásával jelölhetők. [Lásd a Gould, R. J. és misai; Proc. Nat. Acad. Sei. 79, 3656 (1982) és Bellemann, P. és misai Proc. Nat. Acad. Sei. 80, 2356 (1983) szakirodalmi helyeken.] Ezek a szerzők és Murphy, K. M. M. és mtsai [Proc. Nat. Acad. Sei; 80, 860 (1983)] kimutatták, hogy a [3H]-Nitrendipine receptor (ok) hoz való kötődését moduláló hatás a vegyületek széles körénél felhasználható a vegyület kalcium antagonista aktivitásának előrejelzésére. A [3H]-Nitrendipine kötődését a kalciumcsatornával kapcsolatos gyógyszerreceptor helyekhez a kalciumcsatorna antagonisták számos csoportja alloszterikusan szabáylozza. A Verapamil, a D-600, a Tiapamil, a Lidoflazine, a Flunarizine, a Cinnarizine és a Prenylamine csökkentik a [3H] -Nitrendipine kötődési hajlamát, ellentétben a Diltiazemmel, amely ezt a hajlamot növeli. Ezt az izotópreceptor vizsgálatot használtuk fel annak igazolására, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok a [3H]-Nitrendipine kötődés modulátorai, mivel ez a kalciumantagonista hatás kimutatására alkalmas módszer azzal s z előnnyel bír, hogy igen jól reprodukálható és igen specifikus. 44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
