193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
193791 = 1,35 (szextett, 7Hz, 8H): P-0-CH2- -CH2-CH2-CH3 = 0,95 (triplett, 7Hz, 12H): P-0-CH2- -CH2-CH2-CH3 21. példa Tetrabutil-2- [5-(3-hldroxi-4-(hidroxi-metil)-2-metíl)-piridll-metil] -1,3-propilén-dlfoszfonát előállítása [v) képletű vegyület] 50 g, 0,243 mól piridoxin-hidrogén-klorid, 400 ml száraz aceton és 55 ml tömény kénsav elegyét -éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A savas oldatot ezután nátrium-hidroxiddal pH=7-re semlegesítjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot kloroformban felvesszük, szárítjuk, majd szűrjük. Ily módon 100%-os hozammal 51,0 g izopropilén-piridoxínt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 90-92°C. IR (KBr): 1380 cm-1 (dublett) : (CH3)2C 77,4 g, 0,65 mól tionil-klorid 50 ml benzolban készült oldatát hozzáadjuk 68 g, 0,325 mól fenti vegyület 500 ml benzolban készült meleg oldatához és az elegyet 15 percig visszafolyás mellett forraljuk. Az elkülönülő csapadékot kiszűrjük, és etanol — éter elegyből átkristályosítjuk. A szűrletet 15%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, kloroformban extraháljuk, az extraktumot kálium-karbortáton szárítjuk. Az extraktumról az oldószert lepárolva 41%-os hozammal 30 g 3,4-izopropilén-5- (klór-metil) -3-hidroxi-4- (hidroxi-metil) -2-metiI-piridint nyerünk. A kapott vegyületet gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással megvizsgálva tisztának találtuk. 30 g, 0,132 mól fenti kforid 100 ml abszolút .etanolban készült oldatát 0,132 mól nátrium-dietil-malonát 120 ml etanolban készült oldatával reagáltatjuk 15 órán át. A dietil-malonát felesleget ezután eltávolítjuk. Ily módon 74%-os hozammal 34,3 g nyers dietil-5- [3,4-izopropilén-3-hidroxi-4- (hidroxi-metil)-2-metil] -piridil-metil-malonátot nyerünk. IR (film): 1740 cm'1: C=D, 1200: C-0 34,3 g, 98 mmól fenti malonátot 100 ml abszolút dietil-éterben veszünk fel, majd 4,8 g 0,127 mól lítium-alumínium-hidrid 250 ml éterben készült szuszpenziójával redukáljuk. Feldolgozás után a nyers elegyet hideg éterrel eldörzsöljük. Ily módon 36%-os hozammal 9,5 g 2- [5-(3,4-izopropilén-r3-hidroxi-4-(hidroxi-meti 1)-2-metil)-piridil-metil] -1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 127-128°C. IR (KBr) : 3380 cm“1 : OH 1380 (dublett): (CH3)2C 8,15 g, 31 mmól fenti diói 40 ml piridines oldatát 12 g, 63 mmól 50 ml piridinben oldott toeil-kloriddal tozilezzük. Ily módon a megfelelő ditozilátot nyerjük barna olaj formájában. Ezt az olajat oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-dioxidon, 8:2 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk . Ily módon 19%-os hozammal 3,4 g terméket nyerünk. 27 IR (film): 1350 és 1170 cm-': S02 2,7 g, 4,7 mmól fenti ditozilátot 40 ml dioxánban oldunk, és 18,8 mmól nátrium-dibutil-foszfit 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatával ismert módon reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyből az illékony anyagokat gömbös-csöves desztillálóberendezésben desztillálva eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-díoxidon, 95:5 arányú kloroform-metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 52%-os hozammal 1,5 g tetrabutil-2-[5- - (3,4-izopropilén-3-hidroxi-4- (hidroxi-metil) - -2-metil)-piridil-metil] -1,3-propilidén-difoszfonátot nyerünk sárga olaj formájában. IR (film): 2980 cm-1: alifás C-H 1380 (dublett): (CH3)2C 1240: P=0 1060—970: P-O-C MS: m/e=619 (M+) NMR (CDC13) 0 = 7,82 (szinglett, 1H): piridil H = 4,87 (szinglett, 3H): -CH2-02--C(CH3)2-= 4,0 (multiplett, 8H): P-O-CH2CH2CH2CH3 = 2,76 (dublett, J=7 Hz, 2H) : -CH2- -CH-(CH2P03Bu2)2 = 2,40 (szinglett, 3H) : 2-CH3-piridin = 2,45—2,30 (multiplett, 1H): -CH-(CH2-P03Bu2)2 = 2,10 (dublett dublettjének dublettje, 2H): diasztereotop H°: C(H“) (H6)-P03Bu2 = 1,84 (dublett dublettjének dublettje, 2H): diasztereotop H4: C(Hfl) (H®)-P03Bu2 = 1,70—1,60 (multiplett, 8H) : P-O-CH2CH2-CH2-CH3 = 1,55 (szinglett, 6H): izopropilidén H. = 1,44—1,34 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2CH3 = 0,95 (triplett, J=7 Hz, 12H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 Az izopropilidén származékról a védőcsoportot a következő módon távolítjuk el. 0,72 g, 1,16 mmól fenti vegyületet 13 ml In hidrogén-kloridban 55°C hőmérsékletre melegítünk. A reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=7—8 értékre semlegesítjük, majd meleg benzolba extraháljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítást végzünk szilícium-dioxidon, eluensként 9:1 arányú kloroform-metanol elegyet alkalmazunk. Ily módon 30%-os hozammal 0,2 g tetrabutil-2-[5-(3- -hidroxi-4- (hidroxi-metil) -2-metil) -piridil-metil] -1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 43-44°C. Elemanalízis a C27H5tN08P2 képlet alapján: Számított: C%=55,95, H%=8,87, P% = 10,68; Talált: C% =55,87, H%=8,76, P% = 10,49. 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
