193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
1 193791 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletü, 2-helyzetben helyettesített 1,3- -propilén-difoszfonát-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek kardiovaszkuláris betegségek, így például angina pectoris, ritmuszavarok és magas vérnyomás kezelésére alkalmasak. A 8 098 193. számú japán szabadalmi leírásban (Nissan Chemical Industries) néhány herbicidszerként felhasználható (piridil-metil)-l,l-metilén-difoszfonát-származék elő - állítási eljárását ismertetik. A 2 079 285. szárny nagy-britanniai szabadalmi leírásban (Symphar S. A.) néhány (fenil-alkil) -1,1 -meti lén-difoszfonát-származékot és ezek ateroszklerózis ellenes szerként való használatát ismertetik. A két említett szabadalmi leírásban szereplő vegyületek geminális difoszfonátszármazékok, azaz olyan termékek, amelyekben a két foszfonátcsoport azonos szénatomhoz kapcsolódik. Ezeket a vegyületeket a következő reakcióegyenlet szerint állítják elő: A-X+CH2 (P03R2) 2----> A-CH (P03R2) 2 a képletekben A jelentése: piridil-metil-csoport a 8 098 193. számú japán szabadalmi leírásban és fenil-alkil-csoport a 2 079 285. számú nagy-britaniai szabadalmi leírásban. A fenti, az 1,1-metilén-difoszfonát-származékok előállítására szolgáló eljárástól a találmány szerinti, az 1,3-propilén-difoszfonát-származékok előállítására szolgáló eljárás alapvetően különbözik. A találmány szerinti eljárást a 4. reakcióvázlatban* mutatjuk be. A 2 535 685. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban (BAYER AG.) néhány ismert 1,3-propilén-difoszfonát-származék és 2-metil-l,3-propilén-difoszfonát-származék előállítására szolgáló eljárást ismertetnek. Az eljárás értelmében allil-, illetve metil-allil-foszfonát-származékokat reagáltalak dialkil-foszfittal gyökiniciáló anyag jelenlétében. CH2=C(A)-CH2-P03R2+HP(0) (OR)2-> ->R203P-CH2-CH (A)-ch2-po3r2 a képletekben A jelentése hidrogénatom vagy metiicsoport. Ezek a vegyületek korróziógátló anyagként használhatóak. A találmány alkalmazhatóságát, az előállítható vegyületek számát azonban csökkenti, hogy a kiindulási anyagok, az allil-foszfonát-származékok nehezen hozzáférhetők. Megjegyezzük azt is, hogy az utóbbi szabadalmi leírásban szereplő vegyületek ismertek; a tetraetil-1,3-propilén-difoszfonát előállítását a Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie XII, 1,438. o. GeorgThieme Verlag, Stuttgart, 1964. szakirodalmi helyen már korábban ismertették. 2 Az előzőekben bemutatott irodalmi áttekintés azt mutatja, hogy az (I) általános képletű 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonát-származékok a vegyületek új csoportját alkotják, kivéve a sorozat két első tagját, azokat a vegyületeket, amelyekben A jelentése hidrogénatom vagy metiicsoport. Ügy találtuk, hogy a termékek e csoportja jelentős mértékű nem várt hatást fejt ki az izmok aktivitására. Ez a termékek kalcium-szabályozó hatásának eredménye. A találmány szerint előállított vegyületek hatásos vazoaktív szerek, így terápiás jelentőséggel bírnak különféle kardiovaszkuláris betegségek, például angina pectoris és magas vérnyomás kezelésében. A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletében — R1 és R2 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, fématom, például nátrium-, kálium- vagy magnéziumatom, adott esetben helyettesített ammóniumcsoport, 1-8 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ciklohexil-metil-, vagy -CH2CH2NMe2 képletü csoport, és — A jelentése C»H2Í,+ 1, (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (14), (15), (17), (18), (19), (20), (21), (22) vagy (23) általános képletü csoport, amely képletekben- b értéke 3 és 16 közötti egész szám,-- m értéke 0 vagy 1,-- n értéke 0 és 8 közötti egész szám,- k értéke 0 és 4 közötti egész szám,- t értéke 1 és 4 közötti egész szám,-- X, Y és Z azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom, halogénatom, egy vagy több fluoratommal helyettesített metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-r hidroxil-, -CH2OH vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy X,Y és Z közül kettő együtt -0-CH2-0- vagy -O-C (CH3)2-0-CH2-csoportot alkot. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint a P(OR1) (OR2)2, illetve a HP(O) (OR1) (OR2) általános képletü trialkil-foszfit, illetve dialkil-foszfit foszfonálószereknek 2-helyettesített-1,3-dibróm-propánokkal [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletü vegyületek] vagy 2-helyettesített-1,3-propándiolok ditozilátjával [Z' helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletü vegyületek] való reagáltatásával állítjuk elő. A találmány tárgyát képezi a kalcium-szabályozó aktivitás elégtelenségéből adódó betegségek, így szív betegségek, angina pectoris, ritmuszavarok és magas vérnyomás kezelésére alkalmas, legalább egy (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
