193789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás és heteroaromás hidroxilvegyüleletek előállítására
A találmány tárgya eljárás aromás és heteroaromás hidroxilvegyületek előállítására, amelyek elsősorban gyógyszerként, vagy gyógyszerek előállításánál kiindulási anyagként kerülnek felhasználásra. Aromás és heteroaromás hidroxilvegyületek előállítására ismert egy olyan eljárás, amelynél fermentációs folyamattal, monooxigenáz enzim felhasználásával viszik be a hidroxilcsoportot az aromás gyűrűbe. Monooxigenáz enzimként például szálicilát-hidroxilázt, n-hidroxi-benzoát-hidroxilázt vagy triptofán-5-monooxigenázt alkalmaznak. Az eljárásnál steril körülmények között a kiindulási anyagot , a monooxigenázzal elkeverik, és a hidroxilezest reduktáz, tetrahidropiridin és redukált~nikotinsavamid-adenin-dinukleotid-foszfáf jelenlétében, adott hőmérsékleten és adott pH-n hajtják végre, majd a kapott terméket izolálják (The Enzymes, P.O. Bayer szerk., XII. kötet, 647, 3. kiadás, Academic Press N.Y. San Francisco, London, 1975). A fenti eljárás kivitelezése ipari méretekben azonban nehézségekbe ütközik, elsősorban az enzimek instabilitása, nehézkes elválasztása és tisztítása miatt. Egy másik eljárás szerint különböző természetes anyagok aromás és heteroaromás hidroxilvegyületeit, például a szerotonint bikaszérumból vagy Hippophae rhamnoides kérgéből, vagy például g 3,4-dihidroxi-fenil - -alanint tengerimalacok és nyulak csont- és velőnedveiből állítják elő (J. Heterocycl. Chem 16/7, (1979), 1325—1328). Egy további ismert eljárás szerint aromás és heteroaromás hidroxilvegyületeket, például a szerotonint és triptamint a következőképpen állítanak elő: a triptamin aminocsoportjait benzoil-kloriddal védik, levegőn az indolgyürü 2-es helyzetét fenil-boránnal 27,5 órán át redukálják, a kapott terméket brómmal rézkatalizátor jelenlétében brómozzák, a kapott terméket nátrium-metiláttal, majd alkáliéval kezelik, és a képződött 5-hidroxi-metil-triptaminból katalitikus hidrogénezéssel nyerik a szerotonint. Az említett eljárás hátránya azonban, hogy igen sok lépcsőből áll, nehézkes a technológiája, többszöri extrakciót és kristályosítást, hosszú melegítési folyamatokat igényel, és mérgező anyagokat használ fel. Ismert továbbá egy többlépcsős eljárás 3,4-dihidroxi-fenil-alanin tirozinból való előállítására, amely szerint a kiindulási anyagot füstölgő salétromsavval nitrálják, majd cinkkel és sósavval redukálják, végül alacsony hőmérsékleten, az aminocsoportok egyidejű blokkolása mellett diazotálják és a kapott terméket lúggal hidrolizálják (Zeitschrift für physiologische Chemie, 219, (1933) ,233; Helv. Chim. Acta, 4, (1921), 657—659). Ez az eljárás is azonban igen hosszadalmas, nehezen kivitelezhető és alacsony kitermelésű (15—20% a kiindulási termékre viszonyítva). 1 Egy ismert eljárás szerint a 3-hidroxi-ftálsavat úgy állítják elő, hogy ftálsavat nitrálnak, majd redukálnak, diiazotálnak, végül hidrolizálnak. A kitermelés azonban az eljárásnál is igen alacsony (max. 25%). A fentiek alapján találmányunk célja a hidroxil vegyületek előállítási eljárásának egyszerűsítése és a technológia megválatoztaíásával a kitermelés növelése. A fenti célkitűzést olyan eljárással érhetjük el, amelynél az (I) általános képletű aromás és heteroaromás hidroxilvegyületek előállítására — a képletben, ha a) R, jelentése-COOH,-CH2CH(NH2)COOH, R2 jelentése -OH, -H, -COOH, R3 jelentése -H, -OH, R4, R5 jelentése -H és Rg jelentése -OH, vagy ha b) Ri, R6, R3 jelentése -H, R2 jelentése -OH, R4 jelentése NH, és R5 jelentése -CR7 = CH- képletű csoport, amelyben R7 jelentése -CH2-CH2-NH2 vagy -CH2-CH(NH2)COOH-(II) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, R3 és R5 jelentése a fenti — oxigén, (III) általános képletű fenazin-katalizátor — a képletben R jelentése -CH3, -C2H5 vagy-CH2C6H4- (sztirol-divinil-benzil)__ -kopolimerizátum, és X jelentése CHjSO^ vagy C2H5S04 -és valamely redukálószer jelenlétében, 2,0— 5,5 pH érték mellett hidroxilezünk, majd a kapott terméket izoláljuk. A kitermelés növelése érdekében előnyös, ha redukálószerként 1,4-dihidronikotinamiddal módosított cellulózt vagy hidrazin-hidrátot és Raney nikkelt alkalmazunk, vagy az egy elektron átadásával lejátszódó fenazin-redukciót katódosan végezzük. A találmány szerinti eljárást a következőképpen végezzük. A (II) általános képletű aromás vagy heteroaromás kiindulási vegyületet 2,2—5,5 közötti savas pH-jú közegben oldjuk és (III) általános képletű fenazin katalizátorral és fenazingyűrű nitrogénatomjára egy elektron átadására képes redukálószerrel elkeverjük, mijd oxigént vagy hidrogén-peroxidot, vagy a kettő keverékét vezetjük bele. Rédukálószerként 1,4-dihidro-nikotinamiddal módosított cellulózt vagy hidrazin-hidrátot és Raney-nikkelt alkalmazunk. A redukciót katódosan is elvégezhetjük. A találmány szerinti eljárás az (A) reakciovázlat szerint megy végbe. A reakcióvázlat szerint az elektronátadás következtében a fenazin (Illa) általános képletű gyökös formája alakul ki, amely a savas közegben stabilizálódik. E gyökös formájú (Illa) képletű katalizátor ezután a (II) álta2 193789 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
