193785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2.6-dimetil-4-(dikór-fenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil 5-etil-észter előállítására
193785 1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képlett! 2,6-dimefil-4-(diklór-fenil) -1,4- -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter előállítására; a képletben R1 két klóratom. Az (I) általános képlett! vegyületeket magas vérnyomás kezelésére használják. A vegyületek közül különösen értékes az (A) képletű felodipin, amelyet a 4 264 611 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. Az (I) általános képletű vegyületek ismert előállítási eljárása nehézkes, mivel az észtercsoport szubsztituenseket tekintve vegyületek elegye képződik. A szimmetrikus és kevésbé szimmetrikus anyagok elegyének komponenseire való szétválasztása körülményes, így erősen szennyezett terméket kapunk. A találmány szerinti eljárással a korábban alkalmazott eljárások hátrányai kiküszöbölhetők, mivel olyan kiindulási vegyületet alkalmazunk, amely megfelelően asszimetrikus, és a nem kívánatos melléktermékektől könnyen elválasztható, így az (I) általános képletű vegyületté melléktermékek képződése nélkül átalakítható. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következő két eljárással állíthatjuk elő. a) Egy (Ila) általános képletű vegyületet — — Rr a fenti jelentésű és R4 metil- vagy formilcsoport, de a két helyzet legalább egyikében R4 formilcsoport — egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben X hidrogénatom vagy karbanoilcsoport —, majd alkálifém-vegyülettel, előnyösen nátrium-alkoxiddal, kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. Az eljárás egyetlen műveletben is megvalósítható. A reakciót alkalmasan 180—200°C-on, magas forráspontú oldószerben, így etilén-glikolban, oktii-alkoholban, benzil-alkoholban vagy trietanol-aminban végezzük. b) Egy (Ilb) általános képletű vegyületet — a képletben R1 a fenti jelentésű, R5 metilcsoport vagy (a) általános képletű csoport, de a két helyzet legalább egyikében R5 (a) általános képletű csoport, R2 és R3 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy a kettő együtt di-, tri-, vagy tetrametiléngyűrűt alkot — oldószerben Raney-katalizátorral, előnyösen Raney-nikkellel reagáltatunk. Oldószerként például metanol, etanol, dioxán tetrahidrofurán, benzol, toluol, aceton, metil-etil-keton, etil-acetát használható. Katalizátorként Raney-kobalt is alkalmazható. A reakció alkalmasan 15—100°C-on valósítható meg. A találmány szerinti eljárással előállítható, előnyös vegyület a 2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil ) -1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter. 2 A .II) általános képletű vegyületek előállítását a 188 343 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetjük. A lalálmány szerinti eljárás részletes ismertetésére — az oltalmi kör korlátozása nélkül — a következő példák szolgálnak. 1. példa 2.6- Dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter [(a) eljárás] 3,8 g 2-formil-4-(2,3-diklór-fenil)-6-metil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil- N-etil-észter, 1,9 g kálium-hidroxid és 1,4-g 85%-os hidrazin-hidrát 20 ml dietilén-glikollat készült elegyét 1 óra hosszat forraljuk, keletkezett vizet eltávolítjuk, és az oldat hőmérsékletét forralás közben hagyjuk 180°C-ra emelkedni, miközben a forralást még négy órán át folytatjuk. A lehűtött oldatot 50 ml vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-klorid lepárlása után a maradékot izcpropiléterből kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 78%-os hozammal. Op.: 1 44°C. 2. példa 2.6- Dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter [(b) eljárás] 2,00 g 2- [bisz (propiltio)-metil] -6-metil-4- (2,3-diklór-fenil) -1,4-dihid ropi rid in-3,5-dikarbonsav-3-meti!-5-etil-észtert 75 ml etanolban oldunk Raney-nikkelt adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Szűrés, bepárlás és izopropiléterből való átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam 65%; Op.: 144°C. SZABADALMI IGÉNYPONOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 2,6-dimetil-4- (diklór-fenil) -1,4-dihidropiridin-3,5- -dikarbonsav-3-metil-5-etil-észter előállítására — a képletben R' két klóratom —, azzal jellemezve, hogy a) egy (Ila) általános képletű vegyületet — a képletben R1 a fenti és R4 metil- vagy formilcsoport, de a két helyzet egyikében R4 formilcsoport — egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X hidrogénatom vagy karbamoilcsoport —, majd alkálifém-vegyülettel reagáltatunk, vagy b) egy (Ilb) általános képletű vegyületet — a képletben R1 a fenti és R5 metilcsoport vagy (a) áLalános képletű csoport, amelyben R2 és R3 egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt di-, tri-, vagy tetrame* tiléngvűrüt alkotnak, de a két helyzet egyikében Ri (a) általános képletű csoport — oldószerben Raney-katalizátorral reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil)-1,4-dihid ropi rid in-3,5-dika rbonsa v-3-metií-5-et il - -észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
