193781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-alfa-metoxi-6-metilergolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
193781 nálunk kiindulási anyagul. A továbbiakban mindenben a 9. példa szerint eljárva 0,78 g (75%) 1 -metil-2-bróm-lumilizergolt kapunk. Olvadáspont: 240-242°C. 'H NMR (DMSOd6) 2,49 (sz; 3H; NCH3) 2,9 (sz; 3H; OCH3) 3,55 (m; 2H; CH2OH) 3,75 (sz; 3H; indol N-CH3) 7,17-7,31 (m; 3H; aromás hidrogének) IR (KBr cm'1) 2910 (0CH3) ; 2920 (indol HCH3) Í3. példa 1-metil-lumilizergol 0,1 g 10%-os csontszenes palládiumot megnedvesítünk 3 ml etilalkohollal. Ehhez adjuk 1,0 g 1 -metil-2-klór-lumilizergol tetrahidrofurános oldatát. A redukciót hidrogéngáz átáramoltatásával végezzük és a reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A hidrogénezés lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, majd kétszer 4 ml etilalkohollal mossuk, és az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kapott olajat acetonból átkristályosítjuk. Termelés: 0,85 g (95%). Olvadáspont: 213-215°C. 14. példa N-hidroxi-szukcinimid-5-bróm-nikotinát aktív észter 1 g N-hidroxi-szukcinimid és 5,2 g 5-bróm-nikotinsavat 100 ml abszolút etilacetátban oldunk 50°C-on, és ehhez 1,77 g N,N-diciklo-hexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd 5°C-ra hütjük és a kivált fehér kristályokat szűrjük, A szürletet vákuumban bepároljuk és a kapottpárlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. 15. példa Nicergolin 1 g 1 -metil-lumilizergolt 100 ml vízmentes piridinben oldunk és ehhez adunk 0,96 g, a 10. példában leírtak szerint előállított aktív észtert. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával követjük. Az észterezés lejátszódása után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd 200 ml 10%-os nátrium-karbonát oldatra öntve háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot éterből kristályosítjuk. Szükség esetén kromatográfiásan tisztítjuk. Termelés: 1,5 g, 93%. Olvadáspont: 135°C. 9 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. ) Eljárás az (I) általános képletű részben új 10a-metoxi-6-metilergolin származékok — amely képletben b R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, X jelentése hidrogénatom, klór-, bróm- vagy jódatom és R’ jelentése hidrogénatom — azzal a feltétellel, hogy R, X és R' jelentése egyidejűleg hidrogénatom nem lehet — vagy R jelentése metil-csoport, X jelentése hidrogénatom és R’ jelentése 5-bróm-nikotinoil-csoport — és R hidrogénatom vagy metilcsoport, R’ hidrogénatom és X klór-, bróm- vagy jódatom jelentése esetén gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóik előállítására, azzal jellemez„ ve, hogy a (II) általános képletű új 2-halogén-lizergolt — amely képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — kénsavas metanolos közegben UV fényforrással besugározzuk és kívánt esetben a kapott olyan (I) álta_ 'ános képletű új 2-halogén-lumilizergolt, amely képletben R és R’ jelentése hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — vízmentes dimetil-szulfoxid és kálíum-hidroxid elegyében 15-20°C hőmérsékleten metil-jodiddal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott 30 olyan (I) általános képletű új 1-metil-2-halogén-lumilizergolt, amely képletben R jelentése metil-csoport, R’ jelentése hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — valamilyen protikus vagy aprotikus oldószerben, 35 előnyösen etanolban, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, hidrogéngáz átáramoltatásával dehalogénezzük, majd kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletéi I- 40 -metil-lumilizergolt, ahol R jelentése metil-csoport, X és R’ jelentése hidrogénatom — valamilyen aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, szerves bázis, előnyösen pirídin jelenlétében, N-hidroxí szukcinimid és 5-bróm-nikotinsav reagáltatásával kapott 45 aktív észterrel észterezzük 20-60°C hőmérsékleten és kívánt esetben a szintézisút első két lépésében kapott (I) általános képletű új 10a-metoxi-6-metilergolin származékokat ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóvá alakítjuk. 2. ) Eljárás hatóanyagként az I általános képletű vegyületeket — ahol R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport. R' jelentése 55 hidrogénatom, X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — vagy savaddíeiós sóikat tartalmazó értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot vagy 60 gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóját a gyógyszeriparban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 10 I lap képletekkel (
