193780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén-6-metil-ergol-9-én származékok és savaddíciós sóik előállítására
hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például tabletta, drazsé, kapszula, pirula, kúp,-stb. formájában készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük a gyógyszeriparban szokásos módszerekkel történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnológiai műveleteknek, például sterilezésnek is alávethetjük. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-klór-elimoklavin 10 g elimoklavint 1500 ml tetrahidroíuránban szuszpendálunk és 60°C hőmérsékleten keverés közben oldjuk. A feloldhatatlan részt szűrjük, és a szobahőmérsékletre visszahütött tetrahidrofurános oldathoz mólekvivalens mennyiségit tercier-butil-hipokloritot adunk. 20 perc keverés után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd Kieselgehi töltetű oszlopon kloroform:metanol 8:20 eleggyel kromatografáljuk. Termelés: 7,9 g, 70%. Olvadáspont: 199°C. ’H NMR: (CDCl3-f-f-DMSO-d6) ppm 2,45 (sz; 3H; N-CH3) 3,95 (sz; 2H; -CH2-OH) 6,24 (sz; 1H; olefin) 6,89 (m; 3H; aromás hidrogének) IR: (KBrcnT') 3180 (indol-NH), 780 (aromás halogén) Elemanalízis: Cl: számított: 12,15% C: számított 66,66% talált: 12,28% talált: 66,94% UV=Xműx=287 nm. 2. példa 2-bróm-elimoklavin 3 g vízmentes elimoklavint 60°C-on 500 ml vízmentes dioxánban oldunk, és állandó keverés mellett ehhez csepegtetjük 2,5 g N-bróm-szukcinimid dioxános oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 60°C-on, majd trietilamínnal pH=8-ra lúgosítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 2-bróm-elimoklavint Kie'selgél 60 töltetű oszlopon klorofornr.metanol 80:20 eluenssel kromatografálva izoláljuk, és acetonból kristályosítjuk. Termelés: 2,4 g, 60%. Olvadáspont: 216°C. 3. példa 2-jód-elimoklavin 3 g vízmentes elimoklavint 60°C-on 500 ml vízmentes dioxánban oldunk, és állandó keverés mellett ehhez csepegtetünk 3,0 g N-5-jőd-szukcinímid 90 ml absz. dioxánban készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percig kevertetjük 60°C-on, majd trietilaminnal pH=8-ra lúgosítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 2-jód-elimoklavint Kieselgél 60 töltetű oszlopon kloroform-metanot=8:2 arányyú eluenssel kromatografáljuk, majd a terméket kristályosítjuk. Termelés: 2,0 g, 45%. 4. példa 2-klór-lizergol 1 g lizergolt 40 ml vízmentes dimetilszulícxidban oldunk, majd ezt az oldatot száraz sósavgázzal telítjük, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne menjen 30°C fölé. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával követjük. A kiindulási anyag elfogyása után a sósavas dimetilszulfoxidos oldatot 200 ml jeges vízre öntjük és pH-ját ammónium-hidroxíddal pH=7 értékre állítjuk be. A kivált csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, és szükség esetén Kieselgehl 60 töltetű oszlopon ktoroform:metanol 80:20 eluenssel oszlop-kromatografáljuk. Termelés: 1 g, 60%. Olvadáspont: 207°C. ‘H NMR (CDC13+DMS0-D6) ppm. 2,45 (sz; 3H; N-CH3) 3,55 (d; 2H; -CHrOH) 6,25 (sz; 1H; olefin) 6,97 (sz; 3H; aromás hidrogének) IR: (KBr) cm'1 3160 (indol-NH) ; 780 (aromás halogén) 5. példa 2-klór-lizergol Mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 10 g lizergolt használva. Termelés: 9,0 g, 80%. A fizikai adatok minden tekintetben megegyeznek a 4. példában megadott adatokkal. 6. példa 2-klór-lizergol I g 2-klór-elimoklavint 10 g Brockman I. aktivitású aiumíniumoxiddal 70 ml toluolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 15 percig forraljuk, majd visszahűtjük szobahőmérsékletre és az alumíniumoxidot kiszűrjük. A kiszűrt katalizátort háromszor 50 mi metilalkohollal 40-50°C-on keverjük és szűrjük. Az egyesített szerves fázist vákuumban bepároljuk. A fizikai adatok minden tekintetben megegyeznek a 4. példában megadott fizikai adatokkal. 7. példa • 2-klór-lizergoi-foszfát 1 g 2-klór-elimoklavint a 6. példában leírtak szerint izomerizálunk és a terméket kristályosítás nélkül izoláljuk. Bepárlás után az oldószermentes bepárlási maradékot (0,8 g) forrón, 80-90°C-on 70 ml 4%-os íoszíorsav oldatban oldjuk. A 2-klór-lizergol foszfátot a 6 193780 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
