193772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitro-bisz-indol származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás valamely (II) általános képletű bisz-indol-vegyület — ahol a képletben R, jelentése metil-csoport, R2 jelentése hidroxil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy R, jelentése formil-csoport, R2 jelentése hidroxil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy R, îormil-csoportot, R2 és R4 közösen egy vegyértékvonalat jelent, vagy R, metil-csoportot, R2 és R4 közösen egy O-hidat jelent — nitrálására. Ismert a szakirodalomból, hogy viszonylag kevés olyan vegyületet írtak le eddig, aholis a bisz-indol-alkaloid-származék aromás magjában visel helyettesítőt. Említést érdemelnek a 7'-klór- 15'-20'-anhidro-VLB [C.A. 94 309887k (1981)], a 10’-hidroxi-leurozin [J.Nat.Prod, 44 478 (1981)], valamint a 10’-jód-VLB [4 430 269 sz. USA-beli szabadalmi leírás] nevű vegyülétek. Nincsen szakirodalmi adat viszont aromás magban szubsztituált nitro-bisz-indol-származékra vonatkozóan. Meglepő módon, kísérleteink során azt találtuk, hogy ha az ismert bisz-indol-alkaloidok nitrálását füstölgő salétromsavval jégecet-kloroform elegyében vízmentes körülmények között végezzük, akkor jól elválasztható, eddig nem ismert mono-nitro-szárma zékok keletkeznek. A találmány szerint tehát úgy járunk el, hogy a nitrálási reakciót vízmentes kloroformban, jégecet jelenlétében, füstölgő salétromsavval végezzük, majd a kapott (I) általános képletű nitrovegyületet — ahol a képletben R, jelentése metil-csoport, R2 jelentése hidroxil-csoport, R3,R4,R6 jelentése hidrogénatom, Ré jelentése pedig nitro-csoport, vagy R, jelentése formil-csoport, R2 jelentése hidroxil-csoport, R3.R4.R6 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése nitro-csoport, vagy R, jelentése formil-csoport, R2 jelentése hidroxil-csoport, R4,R5,R6 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése pedig 9' - vagy 11'-helyzetben lévő nitro-csoport, vagy R, jelentése formil-csoport, R2 és R4 közösen egy vegyértékvonalat jelent, R3 és Rg jelentése hidrogénatom, R5 jelentése nitro-csoport, vagy R, jelentése formil-csoport, 1 R2 és R4 közösen egy vegyértékvonalat jelent, R5 és Rg jelentése hidrogénatom, R pedig 1 l'-helyzetben lévő nitro-csoportot jelent, vagy R, jelentése metil-csoport, R2 és R4 közösen egy O-hidat jelent, R5 és Rg hidrogénatomot jelent, R3 pedig 1 l'-helyzetben lévő nitro-csoport, és a fenti esetekben Y jelentése = N-kötés, ha Rs nitro-csoport, vagy -NH-kötés, ha R5 hidrogénatom, ilyenkor a 2' és 7' C-atomok között egy vegyértékkötés van — egy azok keverékét kromatográfiás eljárással elválasztjuk, izoláljuk, kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület — ahol a szubsztituensek jelentése a fenti — savaddíciós sóját képezzük. A találmány szerinti eljárásban, például vinblasztin nitrálásakor a kiindulási, (II) általános képletbe tartozó vegyületet oldószerben, így kloroform és jégecet elegyében feloldjuk. Az oldathoz —20°C körüli (±5°C) hőmérsékleten füstölgő salétromsavat adunk, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. Ezután a lugosítás, majd extrakciós és réteg- vagy oszlop-kromatográfiás tisztítás következik. A találmány szerint eljárhatunk úgy is, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet választunk kiindulási anyagnak, mint például a vinkrisztin, amikor is a nitrálás elvégzése után a reakcióelegyből több termeket kell elválasztani. Ez történhet extrakciós és/vagy bepárlásos. módszerrel, és a terméket kívánt esetben újból kromatográfiás és/ /vagy kristályosítási módszerrel tisztítjuk. A kromatografálást szilikagél-lapon vagy oszlopon végezhetjük. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként használt vegyületek ismertek. Ezen vegyületek fő típusai: vinblasztin, vinkrisztin, leurozin, leurozin-származékok, vagy a 15', 20'-anhidro-vinkrisztin. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek újak, azoknak értékes gyógyászati hatásuk van. Az eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek citosztatikus hatásúak és kevésbé toxikusak, mint a már ismert, forgalomban lévő vinblasztin-típusú bisz-indol-aikaloidok. A hatástani vizsgálatokhoz fiziológiás sóoldattal — kívánt esetben bázisok 1-1 csepp Tween-80 segítségével — elkészítettük az oldatokat. Az injekciós oldatokat intraperitoneálisan adagoltuk, 0,1 ml/10 g testsúly térfogatban. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek hatását i.p. transzplantálható tumorokon (P388 egérleukémia) vizsgáltuk az alábbi módszerrel: A P388 leukémiát DBA/2 beltenyésztett egereken tartjuk fenn. A kísérletek céljára 6-6 BDF, hibrid egérből álló csoportoknak 2 3 193772 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
