193763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(alkoxi-karbonil- vagy alkoxi-alkoxi karbonil)-4-(helyettesített-fenil)-piridin-5-karbonsav-észterek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
váltott koszorúér-görcsöt ellensúlyozó aktivitást. A patkányokat a koszorúérnyílásba vezetett metakolin infúzióval láttuk el, mialatt a görcshatást mint a D2 ECG felvételen jelentkező ST-szegmens emelkedést mértük (K. Sakai és munkatársai, J.Pharm. Meth., 5, 325, 1981). Az i.v. infúziós úton vizsgált vegyületeket viz és dimetil-formamid 9:1 térfogatarányú elegyében oldottuk. Az aktivitást az ECG felvételnek a vegyületek adagolása után létrejövő normalizálódásaként mértük. Az alábbi táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított észterek toxicitása alacsony, értékes antihipertenzív aktivitást mutatnak, és alkalmasak koszorúér eredetű szívbetegségek gyógyítására. 3 Vegyület LDJo ng/kg EDj^ SHR ED50 száma os os iv 2245 278 6,8 0,301 2392 3000 14,9-2404 3000 17,8 — EDZS : antihipertenzív hatás mg/kg EDS0 : koszorúár tágító hatás mg/kg - : nem vizsgáltuk A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1 1. példa Metil- [2- [4-ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil)-5,N-dimetil-hexil-amino] -etil] -1,4-dihidro-2,6- -dimetil-4- (3-nitro-íenil) -piridin-3,5-dikarboxilát 3,94 g metil-2-klór-etil-1,4-dihidro-2,6- -dimetil-4- (3-nitro-fenil) -piridin-3,5-dikarboxilát és 5,78 g 4-ciano-4-(3,4-dimetoxi-fenil) - -5,N-dimetil-hexil-amin 12 ml xilollal készült oldatát 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva kevertük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítottuk, és az el nem reagált amin eltávolítása céljából híg sósavval extraháltuk. A szerves oldatot megszárítottuk, az oldószert vákuumban ledesztilláltuk, és a maradékot dietil-éterrel mostuk, híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeltük, és dietil-éter és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével extraháltuk. Az extraktumot megszárítottuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláltuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografálva, kloroform és emelkedő mennyiségű etil-acetát mint eluens használatával tisztítottuk. A tiszta frakciókat összegyűjtöttük és szárazra pároltuk. A maradékot metanolban oldottuk, aktívszénen szűrtük, etanolos sósavval kezeltük, és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot dietil-éter és aceton 49:1, majd 24:1 térfogatarányú meleg elegyével mostuk. Ily módon 2,32 g cím szerinti vegyületet (2245 sz.) kaptunk hidroklorid formájában, o.p.: 97-103°G. 2. példa 2- [4-Ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetilhexil-amino] -1-metil-etanol 18,9 g 4-ciano-4-(4,3-dimetoxi-fenil)-5,N-dimetil-hexil-amin és 4,5 g propilén-oxid 40 ml metanollal készült oldatát 24 óra hosszat 20°C-on állni hagytuk. Ezután hozzáadtunk további 0,75 g propilén-oxidot, és 24 óra hoszszat 20°C-on állni hagytuk, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraltuk, útána vákuumban szárazra pároltuk. Az így kapott olajos terméket szilikagélen kromatografálva, kloroform és emelkedő mennyiségű metanol mint eluens használatával tisztítottuk. Az egységes TLC frakciókat (kloroform:metanol:5N metanolos ammónia 95:5:0,5 térfogatarány) szárazra pároltuk, és így 18,78 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában. 3. példa 2- [4-Ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetil-hexil-amino] -1-metil-etil-aceto-acetát 11,36 g 2. példa szerinti vegyület 10 ml toluollal készült oldatához 80°C-on 10 perc alatt hozzáadtunk 2,7 ml diketént. Amikor az exoterm reakció befejeződött, a reakcióelegyet 2 óra hosszat 80°C-on melegítettük, és lehűtés után vákuumban szárazra pároltuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan, etil-acetát és növekvő menynyiségű petroléter mint eluens használatával tisztítottuk. Az egységes TLC frakciókat (kloroforrmmetanol 95:5 térfogatarány) vákuumban szárazra pároltuk, és így 11,61 g cím szerinti vegyületet kaptunk olaj formájában. 4. példa 2- [4-Ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetilhexilamino] -1 -metil-etil-a-acetil-3-nitro-ciannamát-hidroklorid 7,80 g 3. példa szerinti vegyület és 3,26 g 3- nitro-benzaldehid 25 ml kloroformmal készült oldatát 0°C-on sósavval telítettük. 20°C- on 24 órai állás után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel kezelve megszilárdítottuk. Az így kapott szilárd terméket dietiléter és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével (6-szor 30 ml) mostuk, amíg 3-nitro-benzaldehid nyomok már nem voltak kimutathatók. 8,7 g cím szerinti vegyületet kaptunk, o.p.: 75-100°C, E-Z izomerelegy formájában, amelyet a további reakciókban közvetlenül használtunk fel. 5. példa 2- [4-Ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetil-hexilamino] -1 -meti 1-etil-ot-acetil-2,3-diklór-;innamát-hidroklorid A 4. példában ismertetett módon, azzal a különbséggel, hogy 3-nitro-benzaldehid helyett 2,3-diklór-benzaldehidet használtunk, a cím szerinti vegyületet állítottuk elő barna olaj formájában. A vegyületet E-Z izomer-4 3 193763 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
