193760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és ilyeneket tartalmazó gyógyszer, növekedésszabályozó készítmények előállítására

193760

Ô (ppm) =8,04 (1H, s, CHO); 5,41 (1H, d, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 4,68 (1H, d, J = = 13 Hz, CH2-ammon.); 4,03 (1H, d, J = == 13 Hz, CH2-àmmon.); 3,95 (1H, d, J = = 18 Hz, S-CH2) ; 3,54 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,10—3,40 (4H, m); 3,04 (3H, s,

CH3*^J-) ; 2,99 (3H, s, CH3*r!i-); 1,98 (2H, m). 1 . I

66. példa

7- [l-(2-amino-tiazol-4-il)-l (Z)-propén-karboxamido] -3-( N,N-dimetil-N-3-formamido-propil-ammônium)-metil-3-cefem-4- -karboxilât

A cím szerinti vegyületet a 4 példában leírtak szerint állítjuk elő l-(2-amino-tiazol-4-il)-1 (Z)-propén-karbonsavból és 7-amino-3-(N, N-dimetil-N-3-formamido-propi 1-ammonium) -metil-3-cefem-4-karboxilátból kiindulva.

'H-NMR (DMSO-d6)

ő (ppm) = 9,26 ( 1 H, d, J = 9 Hz, NH) ; 8,05 (1H, s, CHO); 7,02 (2H, bs, NH2); 6,34 (1H, q, J = 8 Hz, C=CH); 6,22 (1H, s, tiazol) ; 5,69 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,19 (1H, d, J = 5 Hz, H-6- -laktám) ; 5,05 (1H, d, J = 13 Hz, CH2- -ammon.); 4,90 (2H, m, CH2-ammon., S-CH2); 3,10—3,50 (5H, m); 2,97 (3H,

s, CH3-l|l-); 2,92 (3H, s, CH3dsJ ) ; 1,90

(2H, m, -CH2) ; 1,79 (3H, d, J = 8 Hz, C=C-CH3).

67. példa

7-amino-3-(4-hidroxi-l-metil-piperidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

Szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 1,56 g (4 mmól) 3-acetoxi-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbonsavat 16 ml vízmentes metilén-kloridban elkeverünk és 2,56 ml (12 mmól) N-metil-N-trimetii-szilil-trifluor-acetamid hozzáadásával oldatba viszszük. Az oldatot ezután 0°C-ra lehűtjük, hozzáadunk 8 ml 2 mólos trimeti 1 -szilil - jodid-metilén-klorid oldatot és a reakciókeveréket 1 órán át 0°C-on keverjük, majd 2,52 ml vízmentes tetrahidrofurán adagolása után a keverést 15 percig, majd 2,3 g (20 mmól) 4-hidroxi-N-metil-piperidin adagolása után még 30 percig folytatjuk. Ezután 0,8 ml vizet, majd 5 perc elteltével 100 ml vízmentes étert adagolunk. Az étert dekantálással elválasztjuk, a maradékot éterrel ismét elkeverjük, ismét dekantáljuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát adagolása mellett 50 ml vízben oldjuk, majd az oldathoz 4 g penicillin-G-acilázt adunk, a pH értékét 4 n etanolos trietil-amin adagolásával 7,8-as állandó értéken tartjuk. Az enzimes hasítás befejezése után az acilázt leszűrjük, a pH-t konc. sósavval 2-es értékre beállítjuk, a kiváló csapadékot szili - kagélen szűrjük, és a szürlethez 2 liter acetont csepegtetünk. A kívánt termék hidroklorid sója formájában válik ki, amelyet leszű31

rünk, szárítunk. Kitermelés 875 mg (60%), a két diasztereoizomer keveréke.

'H-NMR (D20)

ő (ppm) =5,49 (1H, d, J = 5 Hz, H-7-laktám) ; 5,26 (1H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám) ;

4.80 (1H, m, CH2-pip.); 4,16 (2H, m, CH2- -pip., CH-OH); 4,04 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2) ; 3,64 (1H, d, J = 18 Hz, S-CH2); 3,55 (2H, m, pip.); 3,38 (2H, m, pip.);

3,11 és 3,08 (3H, s, CH^Íjl-); 2,20 (2H, m,

pip.); 1,95 (2H, m, pip.).

68. példa

7- [l-(2-amino-tiazoi-4-il)-l (Z)-propén-karboxamido] -3-(4-hidroxi-1 -metil-piperidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyület előállítását a 4. példában leírtak szerint végezzük l-(2-amino-tiazol-4-il)-1 (Z)-propén-karbonsavból’ és a 67. példa szerinti diasz'tereoizomer-keverékből kiindulva.

'H-NMR (DMSO-d6)

ő (ppm) = 9,27 (1H, d, J = 9 Hz, NH); 7,03 (2H, bs, NH2); 6,36 (1H, q, J = 8 Hz, C=CH); 6,24 (1H, s, tiazol); 5,70 (1H, dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, H-7-laktám);

5,19 (1H, d, J = 5 Hz, H-6-laktám); 5,01 (1H, d, J= 13 Hz, CH2-pip.) ; 3,99 (1H, d, J = 13 Hz, CH2-pip.) ; 3,85 (2H, m, S-CH2, CH-OH); 3,20—3,50 (5H, m, S-CH2, pip.); 2,99 és 2,97 (3H, s, CH3-+.NI-); 2,02 (2H, m, pip.); 1,83 (2H, d, J =

= 8 Hz, C=C-CH3) ; 1,77 (2H, m, pip.).

69. példa

7-amino-3-(4-hidroxi-metil-l-metil-piperi-dinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyület előállítását a 67. példában leírtak szerint végezzük 3-acetoxi-metil-7ß-fenil-acetamido-3-cefem-4-karbon savból és 4-hidroxi-metil-N-metiI-piperidinból kiindulva.

'H-NMR (D20)

ő (ppm) = 5,30 [Ijd, J = 5 Hz, 5,10 [ 1 ] d, J = 5 Hz, 4,60 [1] d, J = 13 Hz, 4,01 [ 1 ] d, J = 13 Hz, 3,88 [ 1 ] d, J = 18 Hz, 3,10— 3,65 [7] m, 2,92 [3] s, 1,40—1,95 [5]m.

70. példa

7- [l-(2-amino-tiazol-4-il)-l (Z)-propén-karboxamido] -3-(4-hidroxi-metil-l-metil-piperidinium)-metil-3-cefem-4-karboxilát

A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő 1 - (2-amino-tiazol-4-il)-1 (Z)-propén-karbonsavból és 7-amino-3- (4-hidroxi-metil-1-metil-piperidinium) -metil-3-cefem-4-karboxilátból kiindulva.

'H-NMR (DMSO-d6)

ö (ppm) = 9,27 [1] d, J = 9 Hz, 7,03 [2] bs, 6,35 [ 1 ] q, J = 8 Hz, 6,34 [ 1 ] s, 5,69 [ 1 ] dd, J = 9 Hz, J = 5 Hz, 5,18 [l]d,J = 5Hz, 5,02 [ 11 d, J = 13 Hz, 4,00 [l]d, J = 13Hz,

3.81 f 1 ] d, J = 17 Hz, 3,2—3,6 [8]m, 2,95 [3] s, 1,81. [3] d, J = 8 Hz, 1,50—1,95 15] m.

32

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17