193760. lajstromszámú szabadalom • Eljárás beta-laktám antibiotikumok és ilyeneket tartalmazó gyógyszer, növekedésszabályozó készítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás "ß-laktäm-vegyületek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények, elsősorban antibakteriális szerek előállítására. A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó állati növekedésszabályozó és táplálékhasznosítást fokozó készítmények előállítása is. Az acil-oldalláncon amino-tiazolil-akrilsav-csoportot tartalmazó cefalosporin vegyületek ismertek az EP-A 49 448 számú Európa-bejelentésből. A találmány szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyek képletében R1 jelentése adott esetben hidroxil-, fenil-, hidroxi-fenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, furil- vagy formil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 lehet azonos vagy különböző és jelentésük adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó N-atommal együtt 5 vagy 6-tagű gyűrű, amely még egy N-atomot vagy egy N-atomot és egy O-atomot vagy két N-atomot tartalmazhat és adott esetben hidroxil-, formil-, karbamoil-, OXO-, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy adott esetben hidroxil- vagy formil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, és R\ R2 és R3 jelentése a hozzájuk kapcsolódó N-atommal együtt kinuklidin-gyürű, és R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport. Az (I) általános képletű vegyület E- és Z-konfigurációban egyaránt előfordulnak, a J. Amer, Chem. Soc. (90, 509 (1968)): folyóiratban leírt E/Z-nomenklatúra szerint. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek Z-konfigurációjúak. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületet — amelyben R4 jelentése à fenti és amelyben az aminocsoportok lehetnek védettek is — a karboxilcsoport aktiválása után, amelyet vegyes anhidriddé (például klór-hangyasav-etil-észterrel vagy metán-szulfonsav-kloriddal) vagy savhalogeniddé vagy aktivált észterré (például N-hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel) való átalakítással végzünk, (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk vagy a sót a szabad vegyületté alakítjuk. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását a cefalosporin- illetve penicillin-kémiából ismert bármely eljárás 2 1 szerint végezhetjük. Előnyös, ha a (III) általános képletű vegyületeket amin-védőcsoport nélkül aktiváljuk, majd reagáltatjuk a ,(IV) általános képletű ß-laktäm vegyülettel, amelyet előzőleg sója formájában vittünk oldatba. Különösen előnyös formája a találmány szerinti eljárásnak, ha az aktiválást az (V) általános képletű szulfonsav-származékkal végezzük, amikor is (VI) általános képletű anhidridet nyerünk (A reakcióvázlat). A (VI) általános képletben T jelentése Rl5-S020 képletű csooort, amelyben R15 jelentése adott esetben fluor-, klór-, cianid-, fenil-, alkoxi-karbonil- vagy alkilcsoporttal szubsztituált 1 —10 szénatomos alkilcsoport, amelyben az alkil-szubsztituens még 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, továbbá adott esetben fluor-, klór-, bróm-, cianid-, ajkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkii-karbonil-, amelyben az alkilcsoport még 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, nitro-,, trifluor-metil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Az R15 csoportok előnyösen 1—3 fenti szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva. R15 különösen előnyös jelentése metilvagy p-tolilcsoport. A (VI) általános képletű vegyes anhidrideket úgy állítjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületet 1 —1,4 ekvivalens aminnal egy oldószerben oldunk és 1 —1,2 ekvivalens (V) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk. Oldószerként minden olyan oldószer alkalmazható, amely az adott reakciófeltételek között stabil, így például dietil-éter, tetrahidrofurán, acetonitril, aceton, metilén-klorid, kloroform vagy dimetil-formamid. Aminként például tercier-aminokat, így például trietil-amint vagy tributil-amint alkalmazunk, de sztérikusan gátolt szekunder aminok, így például diizopropil-amin is használható. A reakciót általában —80°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, annak érdekében, hogy a kettőskötéseken a szubsztituensek izomerizálódását elkerüljük. A Cl-S02CH3-dal dimetil-formamidban a reakciót —40 és —60°C közötti hőmérsékleten 0,2—24 órán, előnyösen 0,5—5 órán át végezzük. A (IV) általános képletű vegyületek oldásához a fentiekben megnevezett oldószereket, valamint a szintén ott megnevezett aminok bázisait alkalmazhatjuk. Különösen előnyös az is, ha a (III) általános képletű karbonsavak aktiválását például N-hidroxi-szukcinimiddel és diciklohexil-karbodiimiddel vagy 1-hidroxl-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel észter formájában végezzük. 2 193760 5 I 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
