193754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzimidazolok előállítására

193754

A találmány szerinti vegyületek előbbiekben említett értékes farmakológiai tulajdonságait az alábbiak támasztják alá:

Farmakológiai vizsgálatok

a) Kísérleti módszer

Körülbelül 350 és 450 g közötti súlyú, hímnemű Sprague-Dawley patkányokat intraperitoneálisan injektált barbituráttal narkotizáltunk, és az állatokat vizsgálatok céljaira a következő műszerekkel láttuk el:

— az artéria carotis dextra-n keresztül nyomásmérő katétert (Miliar Mikrotip, átmérő: 0,5 mm) vezettünk a baloldali szívkamrába. Ezen műszeren keresztül folyamatosan regisztráltuk a nyomást a baloldali szívkamrában.

— Egy vena jungularis-ba polipropilén-katétert kötöttünk be a vizsgálandó anyagok intravénás injektálása céljából.

— Egy arteria-femoralis-on keresztül egy további polipropilén-katétert vezettünk be a hasi hőütőérbe, az arteriális vérnyomás közvetlen mérése céljából.

— Szubkután beszúrt elektródákon keresztül mértük az EKG-t.

Az állatok preparálása és a kísérlet teljes időtartama alatt a patkányokat elektro-3

mosan fűtött és termosztatizált operációs asztalon rögzítettük.

A vizsgálandó anyagokat mindig intravénás injekcióként adagoltuk, az injekciós 5 térfogat injekcióként 1 ml/testsúly kg volt. 10 perces időközökben 0,01—30 mg-os mennyiségben növekvő dózisokat injektáltunk intravénásán. Ily módon azután dózis-hatásgörbéket kaptunk a vizsgált anyagokra, a regiszt- 10 ráll paraméter tekintetében.

A mérési adatokból regressziós számítás segítségével ekvipotenciális dózisokat számítottunk ki a pozitív inotrop hatásra (dp/dt), 15 ezen túlmenően.a vegyületek hatáserősségének kritériumaként meghatároztuk az elért hatásmaximumot (dp/dt-t illetően), valamint az ehhez tartozó dózist.

20 Az alábbi táblázat az ekvipotenciális dózisokat (DE1)5 = az a dózis mg/kg-ban, amely a szív 1,5 mHg/szek értékű kontrakciós erő-növekedéséhez vezet), valamint a maximális hatás-erősséget (Wmaí= kon - 25 trakciós erő — dp/dt — maximális növekedés a mindenkori kiindulási értékre vonatkoztatva) tartalmazza.

4

b) Eredmények

Táblázat

Az alábbi példa szerinti vegyületek

DEi,5 mHg/szek mg/kg i.v.

W

max

mHg/szék

1

0,01

3,7

1

a)

0,96

2,4

1

b)

<1 ,0

3,5

1

c)

0,29

2,5

1

e)

0,07

3,9

1

f)

1,21

4,3

1

h)

0,20

3,3

2

1,14

4,1

3

>10

1,4

4

0,03

4,9

5

a)

0,02

4,4

5

b)

0,06

4,6

5

c)

0,06

4,5

5

a)

0,39

4,0

8

0,09

4,2

9

—

0,9

Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) (II) képletű o-ciano-benzil-nitrilt valamely (III) általános képletű vagy valamely (IV) általános képletű — ahol R, jelentése a fentiekben megadott, R3 jelentése 2—6 szénatomos alkiléncsoport, és Z jelentése valamely lehasítható csoport — vegyülettel (V) általános képletű — ahol R, és R2

jelentése a fentiekben megadott — vegyü- 6o letté alkilezünk, majd ezt követően savas közegben (VI) általános képletű — ahol R, és R2 jelentése a fentiekben megadott vegyületté ciklizálunk, vagy

b) izokinolin-1,3-diont valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel vala-3