193746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására
193746 5 g (0,019 mól) a-acetil-ß-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-etil-észtert 35 ml izopropil-alkoholban 40°C-on oldunk, majd az oldathoz 2,45 g (0,019 mól) 3-amino-krotonsav-etil-észtert adunk. Az elegyet 48 órán át 40°C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és az oldat zavarossá válásáig n-hexánt adunk hozzá. Az elegyet ezután szűrjük, a szíirletet éjszakán át 4°C hőmérsékleten tároljuk. A levált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. 51%-os hozammal 3,66 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 173°C. 10. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-észter (IQB—847) előállítása a) a-Acetil-ß-(2,3-(metilen-dioxi)-fenil)-akrilsav-etil-észter előállítása A cím szerinti köztiterméket a 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-etil-izopropil-észter előállítása 5 g a-acetil-ß-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil) - -akrilsav-etil-észtert 50 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz 2,66 g amino-krotonsav-izopropil-észtert adunk. Az elegyet ezután 48 órán át 40°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyből az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyagot nyerünk, amelyet n-hexánból átkristályosítunk. így 62%-os hozammal 4,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 165°C. 11. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi )-fenil )-3,5-piridin-dikarbonsav-di(metoxi-etil)-észter (IQB—848) előállítása a) a-Acetil-ß-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-(metoxi-etil)-észter előállítása A cím szerinti köztiterméket a 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2\3'-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridindikarbonsav-(dimetoxi-etil)-észter előállítása 4 g a-acetil-ß-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil) - akrilsav-(metoxi-etil)-észtert 15 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, az oldathoz 1,6 g amino-krotonsav- (metoxi-etil) -észtert adunk, majd az elegyet 40°C hőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó sárga olaj hülés közben megszilárdul. A kapott szilárd anyagot n-hexán — izopropil-alkohol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 59%-os hozammal 3,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 145°C. 12. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2\3’-(metilén-dioxi)-feniI)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-(2-piridil-meti!)-észter-hidrogén-klorid(IQB—849) előállítása a) 3-Amino-krotonsav-(2-piridil-metil)-észter előállítása 100 ml-es gömblombikba 10 g (0,091 mól) 2-(hidroxi-metil)-piridint töltünk, 80—85°C 6 9 hőmérsékletre melegítjük, majd 37 mg frissen megolvasztott nátrium-acetátot adunk hozzá. Az elegyhez erős keverés mellett, a hőmérsékletet 120°C alatt tartva 7,64 g (7 ml, 0.091 mól) diketént csöpögtetünk. Ezután'az elegyet 2 órán át 80—90°C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, és 1,28.102 Pa nyomáson desztilláljuk. A U0°C-on lejövő acetecetsav-(2-piridil-metil)-észter frakciót összegyűjtjük. Az összegyűjtött frakciót 5 ml metanollal meghígítjuk, jégfürdőbe hűtjük, majd 3 órán át ammónia gázt áramoltatunk át rajta. A kapott szilárd, sárga anyagot kiszűrjük, szárítjuk, majd n-hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 11%-os hozammal 1,92 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 93°C. b) a-Acetil-ß-(2,3-(metil0n-dioxi)-fenil)-akrilsav-metil-észter előállítása A cím szerinti köztiterméket a 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő. c) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-(2-piridil-metil)-észter előállítása 2,39 g (9,6 mmól) a-acetil-ß- (2,3- (metilén-dioxi)-feni!)-akrilsav-metil-észtert 18 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, az oldathoz 1,86 (9,6 mmól) amino-krotonsav-(2-piridil-metil)-észtert adunk, és az elegyet 2 napon át 40°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk belőle, és a visszamaradó, szilárd anyagot 2 ml 96%-os etanolban néhány csepp n-hexán hozzáadásával oldjuk. Az elegyet éjszakán át 4°C-on hűtve 74%-os hozammal 3 g fehér kristályos port nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 161 — 162°C. d) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dlkarbonsav-metil-(2-piridiI-metil)-észter-hidrogén-klorid előállítása 1,4 g az előzőek szerint kapott bázist 20 ml forró izopropil-alkoholban oldunk. Az oldatot lehűtjük, majd pH = 2 érték eléréséig izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldatot csöpögtetünk hozzá. Állás közben az oldatból fehér kristályos csapadék válik ki. 95%-os hozammal 1,44 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 134—136°C (bomlik). Standard eljárásokkal in vitro és in vivo farmakológiai vizsgálatokat végeztünk a találmány szerint előállított vegyületek kalciumcsatorna blokkoló hatásának megállapítására. 1. In vitro vizsgálat Patkány aorta KCl-dal kiváltott összehúzódását gátló hatás 220—250 g testtömegű Wistar patkányokat dekapitálással leölünk, aortájukat eltávolítjuk, és 20 ml, 95%-oxigén és 5% széndioxid elegyével levegőztetett 34°C-os Krebs táptalaj fürdőbe helyezzük. A Krebs táptalaj összetétele: 137 mmól/1 NaCl; 2,7 mmól/1 KC1; 1,04 mmól/1 MgCl2.6H20; 0,8 mmól/1 CaCl2. 10 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 55
