193746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására
193746 c) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-pindin-dikarbonsav-metil-etil-észter előállítása 56 g a-acetil-ß- (2,3- (metilén-diojd)-fenil) - -akrilsav-etil-észtert 250 ml forró izopropilalkoholban oldunk, és az oldathoz 24 g amino-krotonsav-metil-észtert adunk. Az elegye t ezután 40°C-on 48 órán át keverjük, majd vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. A kapott fehéres-sárga kristályos anyagot diizopropil-éterrel mossuk. Ezt követően a nyers kristályokat etanolból kétszer átkristályosítjuk. 72%-os hozammal 55 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 166,5°C. 3. példa 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(etilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter (IQB—838 V) előállítása a) 2,3-(Etilén-díoxi)-benzaldehid előállítása 5,52 g (0,04 mól) 2,3-dihidroxi-benzaldehidet 75 ml dimetil-formamidban oldunk. A kapott fekete oldathoz 11,6 g kálium-íluoridot adunk. Az elegyet jégfűrdőben hűtjük, és lassan, erős keverés mellett 7,5 g 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá. Ezután az elegyet 2 órán át 110—120°C-on tartjuk. A kapott fekete olda tot lehűtjük, majd üvegszürőn szűrjük. A szűrőn visszamaradó, szilárd szervetlen anyagból a szerves anyagokat kloroformmal kimossuk. A szűrletet 100 ml vízzel meghígítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 70%-os hozammal 4,5 viszkózus olajat nyerünk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. b) a-Acetil-ß-(2,3-(etil0n-dioxi)-fenil)-akrilsav-etil-észter előállítása Száraz benzolt tartalmazó Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 4,5 g 2,3- (étilén-dioxi)-benzaldehidet, 3,5 g acetecetsav-etil-észtert és 10 ml benzolt töltünk. Az elegyet teljes oldódásig enyhén melegítjük, majd 0,12 ml piperidint és 0,4 ml jégecetet adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át, a reakció teljes befejeződéséig, vísszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd benzollal meghígítjuk és háromszor 25 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk belőle. A kapott, állás közben lassan megszilárduló viszkózus olajat etanolból átkristályosítjuk, 85%-os hozammal 6,5 g terméket nyerünk. c) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(etilén-dioxi)-fenil )-3,5-piridin-dikarbonsav-metil-etil-észter előállítása 6,5 g a-acetil-ß- (2,3- (etilén-dioxi)-fenil) - -akrilsav-etil-észtert 50 ml forró izopropil-alkoholban oldunk és 2,7 g amino-krotonsav-metil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 48 órán át 40°C-on keverjük, majd vákuum- 4 5 ban lepároljuk róla az oldószert. A kapott sárga olajat etanolból kristályosítjuk. 77%-os hozammal 6,8 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 169°C. 4. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-dimetil-észter (IQB—841) előállítása a) a-acetil-ß-(2,3-( metilén-dioxi)-fenil )-arkilsav-metil-észter előállítása Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 28 g 2,3-(metilén-dioxi)-benzaldehidet és 13 ml száraz benzolban lévő 21,6 g acetecetsav-metil-észtert töltünk. Az elegyet oldódásig melegítjük, majd 0,74 ml piperidint és 2,24 ml jégecetet adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át, a vízkiválás megszűnéséig, vísszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, benzollal meghígítjuk, 20 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat a következő reakciólépésben közvetlenül használjuk fel. 54%-os hozammal 25 g terméket nyerünk. A kapott olajból vett mintát 90%-os etanolból való átkristáIyosítással tisztítva sárgásfehér, 73— 74°C olvadáspontú szilárd anyagot nyerünk. b) l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi)-fenil)-3,5-piridin-dikarbonsav-di-metil-észter előállítása 10 g nyers a-acetil-ß-(2,3-(metilén-dioxi)-fenill-akrilsav-metil-észtert 50 ml forró izopropil-alkoholban oldunk, majd az oldathoz 4,3 g amino-krotonsav-metil-észtert adunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A kiváló szilárd csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat forró metanolból kétszer átkristályosítjuk. 43%-os hozammal 6 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 202°C. 5. példa 1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2’,3’-(metilén-dioxi )-fenil )-3,5-pirid in-dikarbonsav-metil-izobutil-észter (IQB—842) előállítása a) a-Acetil-ß-(2,3-(metilén-dioxi)-fenil)-akrilsav-izobutil-észter előállítása Száraz benzolt tartalmazó Dean-Stark szeparátorral összekapcsolt gömblombikba 10 g 2,3-(metilén-dioxi)-benzaldehidet, 10,5 g acetecetsav-izobutil-észtert és 5 ml benzolt töltünk. Az elegyet feloldódásig melegítjük, majd 0,26 ml piperidint és 0,80 ml jégecetet adunk hozzá. A kapott oldatot 2 órán át, a reakció teljes befejeződéséig, vísszafolyatás mellett forraljuk, majd benzollal meghígítjuk, és háromszor 20 ml 5%-os hidrogén-klorid-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az oldatból az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olaj n-hexán hozzáadására kristályosodik. 6 5 10 Í5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
