193730. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás azetidinonok előállítására
193730 5 6 szelektív módon állíthatók elő az (I) általános képlett! (3S, 4S)-azetidinonok, ezek közül is az (F) általános képletű azetidinonok, amelyek képletében R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott. Az (F) általános képletű vegyületek lehetővé teszik az 1- és 4-helyzetű helyettesítők cseréjét a 3-helyzetű szubsztituens, azaz a benziloxi-karboxamido-csoport változatlanul maradása mellett, miként ezt a későbbiekben ismertetni fogjuk. így az (I’) általános képletű vegyületek széleskörűen felhasználhatók mint köztitermékek. Az (I) általános képletű vegyületek — beleértve az (F) általános képletű vegyületeket — igen értékes köztitermékek természetben megtalálható vegyületek és gyógyhatású anyagok, közelebbről például a béta-laktám típusú antibiotikumok szintézisénél. így például az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó (F) általános képletű vegyületek közül az R2 helyén 2,4-dimetoxi-benzil-csoportot (a következőkben ezt a csoportot rövidítve „DMB" csoportként jelöljük) hordozó vegyület /3S, 4S/-3-/2- (2-amino-4-triazolil) -2-/Z/- (karboxi-metoxi-imino) - acetamido/-4 - (karbamoiloxi-metil) -2-azetidinon-l -szulfonsavvá vagy az utóbbi gyógyászatilag elfogadható sójává alakítható például a 46066/1983 és 189176/ 1983 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben ismertetett módszerekkel, illetve az abban az A-reakcióvázlatban bemutatott módon. Az utóbb említett vegyületek kiváló antimikrobiális aktivitásúak. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott mágneses magrezonaricia-spektroszkópfai eredményeket 60 MHz-es, a Hitachi japán cég által R 24 jelzéssel forgalmazott berendezésen kaptunk, belső vagy külső standardként tetrametil-szilánt használva, és a delta-értékeket ppm-ben megadva. Az NMR-spektrumoknál használt rövidítések jelentése a következő: s: szingulett, m: multiplett, d: dubleft, 0: fenilcsoport, J: kapcsolódási konstans, arom.: aromás gyűrű. 1. példa 60 ml metilén-kloridban 6,27 g N-benzilóxi-karbonil-glicintszuszpendálunk,majd a szuszpenzióhoz az utóbbi oldása céljából 6,06 g trietil-amint adunk. Az így kapott oldatot -20°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 7,36 g klór-hangyasav-izopropilésztert. Ezután a reakcióelegyet 5 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 2,79 g (S)-gliceraldehid-acetonid-2,4-dimetoxi-benzil-imin és 1,52 g trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten (15-30°C) 30 percen át állni hagyjuk, majd 50 ml vízzel mossuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist ezután egymás után 50 ml híg sósavoldattal és 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a metilén-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 180 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluálószerként etil - 4-acetát és n-hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,0 g (84,9%) mennyiségben a /3S, 4S/-3- - (benziloxi-karboxamido) -1- (2,4-dimetoxi- 5 ■ -benzil)-4-/(R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-il/ -2-azetidinon kristályait kapjuk. IR-spektrum MJfcm 1 : 3311, 1770, 1725, 1695, 1615, 1590 és 1536. .. 'H-NMR (60 MHz, CDC13, delta): 1,32, 1,42, 10 (6H, s x 2), 3,4-3,6 (2H, m, CH-CH2-0), 3,8 (6H, s, OCH3 x 2), 3,8-4,2 (4H, m, CH-CH-CH-O, N-CH-arom.) ,4,8 ( 1H, d, j = 14 Hz, N-CH-arom.), 4,95-5,05 (1H, m, 15 NH-CH), 5,8 (2H, s, 0-CH2), 6,0 (1H, d, 9Hz, NH), 6,3-6,5 (2H, m, arom.), 7,0-7,2 (1H, m, arom.), 7,0- -7,2 (1H, m, arom.) és 7,33 (5H, s, 0). Fajlagos forgatóképesség (alfa)p0,5 =*-45° . (c = 0,2, metanol). 2. példa 60 ml metilén-kloridban 6,27 g N-benziloxi- 25 -karbonil-glicint szuszpendálunk, majd az utóbbi oldására a szuszpenzióhoz 6,06 g trietil-amint adunk. Az így kapott oldatot ezután -2Ó°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 8,02 g klór-hangyasav-izobutilésztert. A reakcióele- 30 gyet 5 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 2,79 g (S)-gliceraldehid-acetonid-2,4-dimetoxi-benzil-imin és 1,52 g trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át 35 állni hagyjuk, majd 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztása után 50 ml híg sósavoldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a metilén-kloridot csökkentett nyomáson le- 40 desztilláljuk. A maradékot 5 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az oldathoz 50 ml n-hexánt adunk,és az így kapott elegyet kristályosodni hagyjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd metilén-klorid és n-hexán 1:4 45 arányú elegyéből 15 ml-rel mossuk. így 4,26 g (90,4%) mennyiségben a (3S, 4S)-3-(benziloxi-karboxamido) -1 - (2,4-dimetoxi-benzi 1 ) -4) (R) - 2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-i 1 ) -2-azetidinon kristályait kapjuk. 50 A kristályok IR- és NMR-spektruma megegyezik az 1. példa szerint élőállított kristályok megfelelő spektrumával. 3. példa 55 400 ml metilén-kloridban 41,8 g N-benziloxi-karbonil-glicint szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz az utóbbi vegyület oldására 60,7 g trietil-amint adunk. A kapott oldatot ezután -20°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 60 65,1 g klór-hangyasav-etilésztert. Ezt követően az így kapott elegyet 5 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 27,9 g (S)-gliceraldehid-acetonid-2,4-dimetoxi-benzif-imin és 15,2 g trietil-amin 150 ml metilén-kloriddal készült 05 oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten (15-30°C) 30 percen át állni hagyjuk,
