193727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás irazolo-[1,5-a]-piridin-származékok előállítására
193727 1 A találmány tárgya eljárás gyógyhatású, új pirazol-piridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti pirazolo-piridin-származékok az (1) általános képlettel mutathatók be — ebben a képletben R1 karboxil-, alkoxi-karbonil-, alkil-karbamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoport; R2 aIki 1 -, ciano-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-vagy fenilcsoport; és n értéke 0, 1,2, előnyösen 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy i) R1 alkil-karbamoil-csoport, ha n=0; ii) R1 diafkil-karbamoil-csoporttól eltérő, ha n=l és R2 metilcsoport, és iii) R1 karboxil- és etoxi-karbonil-csoporttól eltérő, ha n=l és R2 7-es helyzetű metilcsoport —. Ha n értéke 2, az R2 helyettesítők — az alkilcsoport kivételével — különbözők, R2 5-, 6- és/vagy 7-helyzetű. R1 és R2 jelentésében az alkilcsoportok és molekularészek egyenes vagy elágazó szénláncú csoportok lehetnek, és legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben a szövegösszefüggés megengedi, a leírásban ha az (I) általános képletű vegyületekre utalunk, a fentebb említett sókra is gondolunk. A vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, különösen olyanokat, amelyek izületi gyulladásos rendellenességek és ezzel kapcsolatos autoimmun rendellenességek, így arthritis deformans, ostheoarthritis, seronegatív arthritis, csigolya-ankylosis, psoriasisos arthritis és enteropathiás izületi betegség (amely szövet rendellenességgel, így például szisztémás lupus erythematosussal és polymyotisszal és az átültetések be nem fogadására való hajlammal párosul) kezelésére való alkalmazhatóságára utalnak. Különösen a laboratóriumi vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületek meggátolták a rágcsálók végtagjaiban az Ízületek romlását (kopását). Ezek az eredmények különösen fontosak, ha az arthritises rendellenességek kezelésére jelenleg használt vegyületekkel hasonlítjuk össze, amelyek elsősorban gyulladásgátlók és nem képesek az ízület romlását (kopását) meggátolni. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek a farmakológiai tulajdonságaik tekintetében meglepő módon sokkal jobbak, mint a hozzájuk igen közelálló vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek jótékony hatását még fokozza az a tény, hogy emlősökben csak igen alacsony toxicitást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportjait képezik azok a vegyületek, amelyekben R1 legfeljebb 4 szénatomos dialkil-karbamoil-csoport (pl. dimetil-karbamoil-csoport) és azok, amelyekben R2 alkilcsoport (pi. metil-, etil- vagy terc-butilcsoport), 2 2 alkoxicsoport (pl. metoxicsoport), fenilcsoport, cianocsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport (pl. etoxi-karbonil-csoport). Különösen fontos (I) általános képletű vegyületek például a következők: 3-etoxi-karbonil-5-fenil-pirazolo [1,5--a] piridin AA 5-fenil-pirazolo [1,5-a] piridin-3--karbonsav AB 3- (N,N-dimetil-karba moil)-5-fenil--pirazolo [ 1,5-a] piridin AC 3-karboxi-5,7-dimetil-pirazolo [ 1,5--a] piridin AD 5.7- dimetil-3- (N, N-dimetil-karbamoil)-pirazolo [ 1,5-a] piridin AE 3-karboxi-5-metoxi-7-metil-pirazolo[l,5-a]piridin AF 3- (N, N-dimetil-karbamoil )-5-metoxi-7 metil-pirazolo [1,5-a] piridin AG 3- (N-propil-karbamoil)-5-fenil-pírazolo [1,5-a] piridin AH 3- (N,N-dietil-karbamoil) -5-fenil-pírazolo [1,5-a] piridin AI 5-ciano-3-metoxi-karbonil-pirazolo [ 1,5-a] piridin AJ 3,5-bisz (metoxi-karbonil) -pirazolo [1,5-a] piridin AK 5-metoxi-pirazolo [1,5-a] piridin-3- -karbonsav AL 5-terc-butil-3-etoxi-karbonil-pirazolo [1,5-a] piridin AM 5-terc-butil-pirazolo [ 1,5-a] piridin-3-karbonsav AN 6.7- dimetil-pirazolo [ 1,5-a] píridin-3--karbonsav AO 5.7- dimetil-3-metoxi-karbonil-pirazo’o [1,5-a] piridin AP 3-etoxi-karbonil-5-metoxi-7-metil-pirazolo [1,5-a] piridin AQ 3-metoxi-karbonil-5-metoxi-pirazolo [1,5-a] piridin AR 5-metoxi-3-etoxi-karbonil-pirazolo [1,5-a] piridin AS 6.7- dimetil-3-metoxi-karbonil-pirazolo [1,5-a] piridin AT 6.7- dimetil-3-etoxi-karbonil-pirazolo [l ,5-a] piridin AU 3- (N,N-dimetil-karbamoil)-5-metoxi-pirazolo [1,5-a] piridin AV 5-terc-butil-3- ( N, N-dimetil-karbamoil) -pirazolo [1,5-a] piridin és AW 6.7- dimetil-3- (N,N-dimetil-karbamcil)-pirazolo[l,5-a] piridin AX. Az AA, AB, AC, AE, AG, AV, AW és AX vegyületek rendkívül fontosak. A vegyületeket azért jelöltük AA-AX betűkkel, hogy a leírásban a későbbiekben a rájuk való utalás egyszerű legyen. A vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületeket, amikor kétszer orálisan egérnek beadtuk, minden esetben az I. táblázatban látható dózisban 50%-kal csökkentették az inkubált egér makrofág sejtek vándorlását. Ez az antagonizmus vagy a nyirok szint redukciójának mértéke és az arthritises beteg kezelésében való alkalmazhatóságra utal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
