193725. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoesav- és indol-karbnsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

A találmány tárgya eljárás új benzoesav- és indolkarbonsav-származékok előállítására. E vegyületek gátló hatást fejtenek ki a szerotonin-(5-hidroxi-triptamin-)-receptorokra.

Egyes szerzők javasolták [lásd például: J.R. Fozard: Advances in Neurology 33. kötet, Raven Press, New York (1982)] a szerotonin-antagonista, azaz 5-hídroxi-triptamin-receptorokat gátló vegyületek alkalmazását migrén kezelésére. Különösen figyelemre méltók azok a vegyületek, amelyek az 5-hidroxi-triptamin M-receptorokat (a következőkben esetenként röviden: 5-HT-M-receptorok) gátolják. Az e típushoz tartozó vegyületek egyik igen hatásos képviselője a metoclopramide 5-HT-M (3 177 252 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás). E vegyületekről J.B. Hughes közölte [Med. J. Australia 2. 580 (1977)], hogy közvetlen és kedvező hatást fejt ki migrénes rohamra, ha 10 mg mennyiségben, intravénásán lassan adagolják.

A metoclopramide után további 5-HT-M antagonista hatású vegyületeket ismertettek. A 0 067 770 sz. európai közrebocsátási iratban tropán-fenil-éterek kisebb csoportját írták le.

E bejelentésben új vegyületcsoportot ismertetünk, amelyet az eddigi szakirodalomban konkréten nem javasoltak és farmakológiái tulajdonságai különösen érdekesek: így például 5-HT-M antagonista és aritmia elleni hatást mutat, amit a bolygóidegen (nervus vagus) végzett vizsgálattal az alábbiakban igazolunk.

Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új benzoesav- és indolkarbonsav-származékok, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására. Az (I) képletben

A jelentése (II) vagy (III) általános képletű csoport, amelyben a szabad vegyérték a (II) képletű csoportban a 3-as vagy 5-ös helyzethez tartozhat;

R4, Kg, Rg és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom vagy amino-, (1-4 szénatomos alkil)-aminovagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; B jelentése -O- vagy -NH- csoport; és D jelentése (IV), (V), (VI) vagy (VII) általános képletű csoport, amelyben t értéke 1 vagy 2; vagy D jelentése (X) általános képletű csoport, amelyben I értéke 2 vagy 3; vagy D jelentése (XI) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport; vagy

D jelentése (XII) általános képletű csoport, amelyben R9, R10, Rn és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és m értéke 0, 1 vagy 2, n, o és r értéke 0 vagy 1, de

m, n és o együttes értéke legalább 2,

továbbá

1

R8 jelentése az (V), (VI), (VII) (X), (XI) és (XII) általános képletű csoportokban hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport —, azzal a megkötéssel, hogy

1) ha A (III) általános képletű csoportot és B -NH- csoportot jelent, akkor D jelentése vagy egy (IV) képletű csoport, vagy pedig R6 jelentése amino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport és D jelentése a fenti R8 csoporttal szubsztituált 4-piperidil-csoporttól eltérő (XII) általános képletű csoport;

2) ha A (III) általános képletű csoport és B -O- csoportot jelent, akkor D jelentése csak a fenti R8 csoporttal szubsztituált (XII) általános képletű piperidil-, pirrolidinil- vagy pirrolidinil-2-meti l-csoporttól eltérő lehet;

3) ha D (XII) általános képletű csoportot jelent, amelyben o értéke 0, akkor R,, és R,2 nem szerepel.

Számos, a fentiekben a találmány oltalmi köréből kizárt vegyületről közölték, hogy dopamin-antagonista vagy hányásgátló hatása következtében gyógyszerként alkalmazható, azonban egyikről sem említették, hogy 5-HT-M antagonista hatást mutat.

A fenti kizáró szakaszokkal összhangban ilyen vegyületeket ismertetnek például a 0 013 138 és a 0 094 742 számú európai közrebocsátási iratokban, a 2 748 138 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, a 701 023 számú belga szabadalmi leírásban, a 2 434 547, 2 803 651, 2 557 342 és 2 557 341 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban. Ilyen vegyületeket ismertetnek továbbá a J.Med.Chem. 21, 628 (1978) és 25, 145 (1982) helyen megjelent közlemények is.

A fenti közlemények egyike sem ismerteti konkrétan a találmány szerinti vegyületeket, és nem is utal azokra.

A találmány szerinti eljrással előállított (I) általános képletű vegyületekben bármelyik alkilcsoport előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent. Az alkoxicsoportok előnyösen metoxi- vagy etoxicsoportok.

„A“ előnyösen valamely (II) általános képletű csoportot jelent. A (II) általános képletű csoportban a -CO- csoport a gyűrűrendszer 3-as vagy 5-ös helyzetű szénatomjához kapcsolódik. A -CO- csoport legelőnyösebben az Y csoportot tartalmazó gyűrű 3-as helyzetében kapcsolódik.

Az (I) általános képlet a tautomereket is magában foglalja.

A (IV)-tői (XII)-ig terjedő általános képletű csoportok legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak. A csillaggal (*) jelzett csoportok különböző konfigurációkban létezhetnek, és különböző sztereoizomer alakjaik vannak. E vegyületek lehetnek racematok vagy optikailag aktív (enantiomer) módosulatok.

Rg előnyösen alkil-, különösen metilcsoportot jelent.

2

193725

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2