193724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo-(5,4-c)piridin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

19.3724

9

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett metil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 54%, olvadáspontja 202°C, bomlás közben.

6. példa

2-Amino-5-(izopropil-karbamoil )-4,5,6,7- -tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása

(FCE 22829) ,

(n=0, R, = R2=H, R3=CH(CH3)2, X=0) Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett izopropil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 54%, olvadáspontja 190—192°C, bomlás közben.

7. példa

2-Amino-5-(fenil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása

(FCE 22935)

(n=0, R, = R2=H, R3=C6H5i X=0)

Az I. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett fenil-izotiocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 53%, olvadáspontja 204—206°C.

8. példa

2-Amino-5-( N-benzil-karbamoil )-4,5,6,7- -tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása

ÍFCF 99QÖ1 1

(n=0, Ri = R2=H, R3=—CH2C6Hs, X=0) Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett benzil-izocianátot használunk. A cím szerinti termék hozama 47%, olvadáspontja 197—200°C.

9. példa

2-Amino-5-( N-ciano-N’-metil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22952)

(n=0, R, = R2=H, R3=CH3, X=NR8, R8= =CN)

3,1 g (20 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin 40 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 4,09 g (28 mmól) N-ciano-S,S-dimetil-ciano-ditio-imino-karbonátot [(IV) általános képletben X“=NR8, R8=CN] adunk. Az elegyet 30 órán át állni hagyjuk, majd leszűrjük. 2-Amino-5- [ ( metil-tio) - (N-ciano-imino) - metil| -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános képletben R, = R2=H, n=0, X“=NR8, Rg=CN] kapunk, a hozam 85%, olvadáspontja 152—155°C.

4,33 g (17 mmól) fenti módon kapott (V) általános képletű vegyületet 17 ml vízmentes ctanolban oldunk és szobahőmérsékleten 50 ml etanollal készült 33%-os metil-amin-oldattal kezeljük. 15 perc múlva a csapadékot leszűrjük és 1:1 térfogatarányú acetonitril-etanolelegyből kristályosítjuk. 3,7g 6

10

(92%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 231 -234°C.

10. példa

2-Amino-5-( N-ciano-N’-izopropil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazoIo [5,4-c] piri-din előállítása (FCE 23098)

(n=0, R, = R2=H, R3=—CH (CH3)2, X= =NRS, R8=CN)

A 9, példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-amin helyett izopropil-amint használunk. A cím szerinti termék hozama 75%, olvadáspontja 203— 205°C.

11. példa

2-Amino-5-( N-ciano-N’-benzil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23065)

(n=0, R, = R2=H, R3=C6H5CH2—, X= = NR8, Rs=CN)

A 9. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-amin helyett benzil-amint használunk. A cím szerinti termék hozama 64%, olvadáspontja 182 — 183°C.

12. példa

2-Amino-5-( N'-benzoil-amidino)-4,5,6,7- -tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása

(FCE 23181) I

(n—0, R, = R2=H, R3=COR4, X=NRg,

R8=H, R4=C6Hs)

2,33 g (15 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint 30 ml dimetil-formamidban oldunk és hozzáadunk 2,63 g (18 mmól) benzoil-ciánamidot. A reakcióelegyet egy órán át 70°C-on, majd további egy órán át M0°C-on melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot (kb. 5 g) acetonitrilből kristályosítjuk. 3,5 g (78%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 180—181°C, bomlás közben.

13. példa

2-Amino-5-( N’-metil-N-tozil-amidino)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23477)

(n=0, R,=R2=H, R3=CH3, X=NRg,

R8=S02C6H4CH3)

8,26 g (30 mmól) N-tozil-S,S-dimetilditio-imino-karbonát [(IV) általános képlet-1

ben X“=NRg, R8=p-CH3-C6H4-S02] 80 ml vízmentes etanollal készült oldatához 3,88 g (25 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c] piridint adunk. A reakcióelegyet 28 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást növekvő koncentrációban metanolt tartalmazó etil-acetáttal végezzük. 6,05 g (63%) 2-amino-5- [(metil-tio)-(N-tozil-imino)-met il]-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint [(V) általános kép 1 et -5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65