193724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo-(5,4-c)piridin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
19372t 2-guanidino-5- (n-butil-karbamoil ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2- (N,N-dimetil-amino-metiI ) -5- (N-izopropil-tiokarbamoil ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4- -c] piridin, 2- (N,N-d imetil-amino-met il ) -5- (n-izopropil-karbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] - piridin, 2- (N,N-di met il-amino-met il ) -5 - (N-c'iano-N'-metil-guanil ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4- -c] piridin, 2-amino-5- (2’-fenil-etil-karbamoil) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- ( 2’-fen il -etil-karba moi I ) -4,5,6,7- -tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (fenil -karba moil )-4,5,6,7-tétrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- (fenil-tiokarbamoil ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-guanidino-5- ( ben zi 1-karba moi I ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, 2-amino-5- (ciklobutil-karbamoil ) -4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin, és 2-guanidino-5- (ciklobut il -karba moi I ) -4,5,6,7- -tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin. A találmány értelmében az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R2 és n jelentése a fenti — egy (III) általános képletü vegyülettel — a képletben R3 jelentése a fenti és X’ jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy iminocsoport — reagáltatunk; vagy egy (IV) általános képletü vegyülettel — a képletben X” jelentése = NR8 csoport, ahol R8 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R2, X“ és n jelentése a fenti — egy R3NH2 általános képletü aminnal — a képletben R3 jelentése benzoil- vagy (1-4 szénatomos) a 1 ki I - fen i ! - -szulfonil-csoporttól eltérő, R3 jelentésére fent megadott csoport — kezeljük. Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben olyan vegyületekké alakíthatjuk, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése hidrogénatom és R, jelentése (a) általános képletü csoport, ahol R6 és R7 jelentése bármely, hidrogénatomtól eltérő, Rg és R7 jelentésére fent megadott csoport lehet, oly módon, hogy az R, és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet egy (VI) általános képletü karbodiimiddel — a képletben R6 és R7 jelentése a fent megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport — kezeljük. A fenti reakciókat előnyösen oldószerben — például metanolban, etanolban, acetonitrilben, dioxánban vagy dimetil-formamidban —, 0 és 165°C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. A terméket vagy szabad bázis formájában izolálhatjuk a reakcióelegyből, kristályosítással vagy kromatográfiásan, vagy gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sója formájában választhatjuk el. 3 A (II) általános képletü kiindulási vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy a 3-bróm-4- -piperidon hidrogén-halogenid-sóját egy (VII) általános képletü vegyülettel — a képletben R,, R2 és n jelentése a fenti — kondenzáljuk, a tiazolgyürü kialakítására szokásosan alkalmazott eljárás szerint. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyiiletek kísérleti állatokban orális vagy parenterális alkalmazás esetén jól tolerálhatok, és a gyomor-bélrendszerre fejtik ki hatásukat. Közelebbről, a 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin-származékok gátolják számos kísérletes fekély kifejlődését és a gyomorszekréciót, és igen erős hisztamin-Hj-receptor antagonista hatással rendelkeznek. Fenti hatásuk következtében a gyógyászatban többek között az emésztőrendszeri fekélyek, így a gyomor-, nyombélés nyelőcső-fekély megelőzésére és kezelésére használhatók. Az (I) általános képletü vegyületek farmakológiái hatását patkányon mutattuk ki, fekélyellenes és szekréciógátló hatás meghatározására alkalmas vizsgálatokkal. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fekélyellenes aktivitását például az mutatja, hogy a patkányban hatásosak az acetil-szalicilsav (ASA) által kiváltott gyomorfekély gátlási vizsgálatban [M. Hemmati és munkatársai: Pharmacology 9, 374 (1973)]. A vizsgálatot 190 + 10 g súlyú, hím Spargue-Dawley patkányokon végezzük [Crl: :CD (SD) BR] (Charles River Italy), melyeket 15 órán át éhezetettünk, de vizet ad libitum fogyaszthattak. Az állatoknak orálisan 100 mg/kg acetil-sza 1 icilsavat adtunk, 0,2 ml/ /100 g dózistérfogatban, 60 perccel a vizsgálandó vegyületekkel való orális kezelés után. Az acetil-szalicilsavas kezelés után 4 órával meghatároztuk a gyomorfekély kialakulásának mértékét. A gyomorfekély gátlását, melyet a fekély-index (fekély hossza mm-ben) %-os gátlásával értékeltünk ki, ED50 értékben fejeztük ki (az a dózis, amely 50%-kal csökkenti a gyomorfekélyt a kontrolihoz viszonyítva). Az eredményeket az 1. táblázat 1. oszlopában adjuk meg. A találmány szerinti vegyületek fekélyellenes aktivitását az is mutatja, hogy patkányokban stresszel indukált fekély (vízmegvonás 4 órán át 23°C-on) ellen is hatásosnak bizonyultak. A vizsgálatot M. Usardi és munkatársai [Prostaglandins 8, 43, (.1974)] módszere szerint végeztük. Csoportonként 6 darab, 16 órán át éheztetett, hím Charles River patkányt használtunk átlagos súlyúk 140 ± 10 g. A vizsgálandó vegyületeket 1 órával a stressz előtt orálisan adtuk az állatoknak. A stressz befejeztével az állatokat leöltük és a gyomorfekélyt a fekélyek száma alapján értékeltük. A gyomorfekély gátlását, melyet a fekély-index (fekélyek száma) %-os gátlásával értékeltünk ki, ED50 értékben fejeztük ki. Az ered4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
