193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra, és az oszlopot először benzollal, majd 0,5%-tól 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó benzollal eluáljuk. A termék fő része egyetlen frakcióban jön le az oszlopról, ebből a frakcióból 5,9 g sötét sárga színű, olajos terméket kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 20 ml izopropanolban, hozzáadunk 2 g oxálsavat, és az oldatlan részek feloldódásáig melegítjük az elegyet. Utána diizopropil-éterrel hígítjuk, ennek hatására nedves gélszerű anyag válik ki. Ezt a gélt csökkentett nyomáson szárítjuk, ennek során eredeti térfogatának egytizedére csökken, ily módon 0,6 g fehér színű, amorf, porszerű anyagot kapunk, op.: 83-86°C. Analízis a C|6H2SN3O2.C2H2O4.0,5H2O képlet alapján: számított C 55,37; H 7,23; N 10,76; talált C 55,48; H 7,03; N 10,73. 43. példa N-(2-Dietil-amino-etil)-3-(3-metiI-fenoxi)-pirrolidin-l-karboxamid-dioxalát 6,07 g (0,025 mól) 3-(3-metil-fenoxi)-pírról idin-1 - ka rbonsa v-klórid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 5,1 g (0,044 mól) N,N-dietil-etilén-diamint. Exoterm reakció játszódik le, és az elegy a hűtés ellenére felforr. A reakció lecsendesedése után az elegyet 18 órán át keverjük, majd 500 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és hozzáadunk 4 g oxálsavat. A benzolos elegyet felforraljuk, és a szilárd részekről az oldatot leöntjük. A szilárd maradékot 100 mi izopropanollal melegen eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük. Ily módon barna színű, szilárd anyag formájában 5,1 g terméket kapunk, op.: 118-120°C. A szűrletből hűtés hatására további 1,3 g termék válik ki, op.: 119-120°C. A terméket izopropanolból átkristályosítva, világos krémszínű kristályos anyag formájában 4,1 g terméket kapunk, op.: 122-123°C. Analízis a C|8H29N302.2C2H204 képlet alapján: számított C 52,90; H 6,66; N 8,41 ; talált C 52,91; H 6,69; N 8,39. 44. példa 3-(3-Bróm-fenoxi)-N-(2-dimetiI-amino-etiI)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát 10 g (0,023 mól) 3-(3-bróm-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges fürdőben 0°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 4,1 g (0,046 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 100 ml benzolban, az oldatot háromszor 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után az oldathoz hozzá29 adunk 4 g oxálsavat. A szilárd részekről a benzolos oldatot leöntjük,és a szilárd anyagot izopropanollal felforraljuk. Ekkor az anyag legnagyobb része beoldódik. A kis menynyiségű oldatlan, amorf anyagot kiszűrjük, és a szűrletet diizopropil-éterrel hígítjuk. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált, finom, kristályos porszerű anyagot (súlya: 5 g) kiszűrjük, és három és fél órán át 56°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk, op.: 78-86°C. Analízis a C,5H22BrN3Ó2.C2H204 képlet alapján: számított C45,75; H 5,42; N 9,42; talált C45,91; H 5,46; N 9,43. 45. példa 3-(3-Bróm-fenoxi)-N-(2-dietil -amino-eti I ) - -pirrolidin-l-karboxamid-dioxalát 10 g (0,023 mól) 3-(3-bróm-fenoxi)-pirro- 1 idin-1 -karbonsav-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 3,4 g (0,046 mól) N,N-dietil-etilén-diamint. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk,és az olajos maradékot háromszor 50 ml meleg vízzel eldörzsöljük. A vizet leöntjük, a maradékot feloldjuk acetonban, és az oldathoz hozzáadunk 4 g oxálsavat. Utána az acetont leöntjük, és a szilárd maradékot izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon kissé ragacsos, rózsaszínű kristályos anyag formájában 7,8 g terméket kapunk. Ezt a nyersterméket feloldjuk izopropanolban, az oldatot aktívszénnel derítjük, celiten átszűrjük, és a szűrletet behűtjük. Ily módon fehér színű, szemcsés anyag formájában 4,8 g terméket kapunk, amelyet éjszakán át 82°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítunk, op.: 113-115°C. Analízis a C,7H26BrN302.2C2H204 képlet alapján: számított C 44,690; H 5,358; N 7,445; talált C 45,05; H 5,45; N 7,50. 46. példa N-(2-Dimetil-amino-etil)-3-(2-metoxi-fen-oxi)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát-hemihid rát 22,2 g (0,087 mól) 3- (2-metoxi-fenoxi)-pirrolidin- 1-karbonsav-ídorid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 15,5 g (0,175 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízzel hígítjuk és ötször 50 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 20 g sötétszínű olajat kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (alumínium-oxid lemezen, metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyében futtatva) egy főtermékből és további négy, 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
