193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719 az olajos termékeket külön-külön oxaláttá alakítjuk. Az oxalátokat egyesítjük és aceton és diizopropil-éter elegyébői .átkristályosítjuk. Ily módon nedvszívó, gélszerű szilárd anyagot kapunk. A gélszerű anyag eltávolítása céljából a terméket ismételten átkristályosítjuk, ily módon fehér színű, porszeríí anyag formájában 0,8 g terméket kapunk, op.: 126-128°C. Analízis a CI7H26C1|N302.C2H204 képlet alapján: számított C 53,08; H 6,57; N 9,77; talált C 53,06; H 6,59; N 9,96. 37. példa 3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dietil-amino-etil)-N-etil-pirrolidin-l-karboxamid 7 g (0,024 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pírról id in -1 - ka rbonsa v-klór id 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7 g (0,05 mól) N,N,N’-trietil-etilén-diamint (a reakció enyhén exoterm), és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált kevés csapadékot kiszűrjük, a szűrletet 200 ml jeges vízzel hígítjuk, és háromszor 100 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos részeket vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, világosbarna színű, 8,24 g súlyú olajat feloldjuk acetonban, az oldathoz hozzáadunk 1,9 g oxálsavat, és az elegyet a szilárd részek beoldódásáig melegítjük. Az oldatból kis mennyiségű amorf, gélszerű anyagot kiszűrünk, majd a szűrletet zavarosodásig diizopropil-éterrel hígítjuk. Ezután az elegyet állni hagyjuk, ezalatt a só olaj formájában kiválik, és két heti állás után sem kristályosodik. Ezután az oldószert leöntjük, és az olajos sót visszaalakítjuk szabad bázissá. A bázis diklór-metánnal készült oldatát 200 g Florisillel kezeljük, és annyi diklór-metánnal hígítjuk, hogy a szuszpenzió keverhető legyen. Félórás keverés után a Florisilt kiszűrjük és 400 ml diklór-metánnal mossuk. A kiszűrt Florisilt 500 ml metanolban szuszpendáljuk és beletöltjük egy oszlopba. Az oszlopot további 500 ml metanollal mossuk, majd az egyesített metanolos oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 7,6 g súlyú, sötét színű olajat egy 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk oly módon, hogy eluensként 0%-tól 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó acetonitrilt használunk. Az első két frakciót elöntjük, a többit egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 5,2 g súlyú olajat feloldjuk dietil-éterben, az alumínium-oxid nyomainak eltávolítása céljából az oldatot megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az oldószert a maradékról úgy távolítjuk el tökéletesen, hogy a maradékot 55°C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson 18 órán át szárítjuk. 25 14 Analízis a C19H29C12N302 képlet alapján: számított C 56,77; H 7,27; N 10,44; talált C 56,37; H 7,22; N 10,09. 38. példa 4-(3,4-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino■etil )-piperidin-l -karboxamid-oxalát 18,5 g (0,06 mól) 4- (3,4-diklór-fenoxi) -piperidin-l-karbonsav-klorid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 8 g (0,09 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint, ennek hatására exoterm reakció játszódik le, de az elegy nem forr fel. A rea,kcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, 30 g súlyú, viszkózus olajat feloldjuk diklór-metánban, az oldatot 3 normál nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 20,2 g olajos nyersterméket kapunk. E nyerstermékből acetonban oxalátot képezünk, de így nem kapunk szilárd terméket. A sót visszaalakítjuk bázissá és egy 400 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot először diklór-metánnal, majd növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Három fő frakciót szedünk. Ezek közül az első a legtisztább, ennek a mintáit használjuk az oxálsavas és sósavas sók előállítására. A sósavas só nedvszívó, op.: 83- 120°C (gázfejlődés közben bomlik). Az oxálsavas só szemcsés szilárd anyag. A fenti három frakciót egyesítjük, és acetonos oldatban oxálsavval kezeljük. Ily módon 16 g, fehér színű, szemcsés oxalátot kapunk, op.: 132- 135°C (gázfejlődés közben bomlik). Az NMR-spektrum körülbelül 0,5 mól aceton jelenlétét jelzi. A mintát 4 órán át 56°C hőmérsékleten szárítjuk, ezután az op.: 182-183°C. Analízis a CI6H23C12N302.C2H204 képlet alapján : számított C 48,01; H 5,60; N 9,33; talált C 48,21; H 5,66; N 9,27. 39. példa 3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dietil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát 7 g (0,024 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 6 g (0,05 mól) N,N-dietil-etilén-diamint, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízzel hígítjuk és kétszer 100 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, es az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 7,34 g nyersterméket kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 20 ml acetonban, és az oldathoz hozzáadunk 1,8 g oxálsavat. Az elegyet felmelegítjük, és a finom gélszerű, oldatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet diizopropil-26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
