193711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
193711 7 8 hatásosak a Dl receptorokon. Meglepő mó- mint a D2 receptorokon, amint azt az alábbi don azt találtuk, hogy az (I) általános kép- táblázat szemlélteti, letű vegyületek sokkal erősebben hatnak a Dl, Ki (nM) a referencia-vegyület kiszorítása Kísérleti vegyület 1 2 A 2,1 1 ,013 B 29 10,430 C 1 1 1,035 Az A, B és C kísérleti vegyületek a fentiek. A referencia-vegyületek (mindkettő triciummal jelzett) : 1 ( + ) -7-klór-8-hidroxi-3-metil-1 - fen il-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin (mint maleát), amely a Dl receptorokon hat; 2 spiperone, egy ismert antipszichotikus szer, amely a D2 receptorokon hat. Minnél kisebbek a számok az 1 és 2 jelű oszlopokban, annál nagyobb az A, B vagy C kísérleti vegyület hatása. A számok a kísérleti vegyületek azon koncentrációját (nM) adják a Dl vagy D2 receptorokon, amely szükséges ahhoz, hogy a megkötött 1 és 2 referencia-vegyületek 50% - át a megfelelő receptor-helyekről kiszorítsa. Az (I) általános képletű vegyületek tehát az ismert antipszichotikumokból, így a spiperonetó! eltérő antipszichotikus hatásprofillal rendelkeznek, és ezeknél várhatóan nem kell számolni az ismert vegyületekkel kapcsolatos számos mellékhatással. Depresszió elleni hatás 1. Egerekben tetrabenazinnal előidézett ptosisra gyakorolt hatás Ismeretes, hogy kliníkailag hatásos, depresszió elleni gyógyszerek gátolják egerekben a tetrabenazinnal előidézett ptosist [Psychosomatic Medicine, Nodine and Moyer, Eds., Lea and Febiger, Philadelphia, 1962. p. 683- 90.1. Az ebben a kísérletben elért hatás használható az antidepresszív hatás előrejelzésére emberekben. Eljárások és anyagok 5 egérből álló csoportoknak beadtuk a kísérleti vegyületeket, majd 30 perccel később 30 mg/kg tetrabenazint ip. injekcióban. 30 perc múlva a ptosis mértékét kiértékeltük. A minden egyes kezelt csoportnál megállapított százalékos gátlást használtuk az ED50 meghatározására, amely az egerek 50%-ánál a ptosist meggátló dózis. Az ED50 és a 95%-os megbízhatósági határ kiszámítását mintaanalízissel végeztük. Eredmények A találmány szerint előállított vegyületek egy képviselője, az (R)-8-amino-7-klór-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin antagonizálta a tetrabenazinnal előidézett ptosist egerekben, ED50=3 mg/kg orális dózissal. 20 2. Patkányok egérölő viselkedésére gyakorolt hatás A patkányok egérölő viselkedését gátló hatást használtuk mértékül a kísérleti vegyü- 25 letek antidepresszív hatásának a kiértékelésére [Int. J. Neuropharmacol., 5, 405-411 (1966)]. Eljárások és anyagok 30 5 patkányból álló csoportokat intraperitoneálisan kezeltük a kísérleti vegyületekkel, majd 30 és 60 perccel később megvizsgáltuk az állatok egérölő aktivitását. A mindkét időpontban kapott eredményekből kiszámítottuk 35 minden egyes kezelt csoportra a százalékos gátló hatást, és a dózistól függő adatokat használtuk fel az ED50 értékek meghatározásához. Az ED50 az a dózis, amely az egérölő viselkedést a kezelt patkányok 50%-ában gátolja 40 és ezt mintaanalízisből számítottuk ki. Eredmények A találmány szerint előállított vegyületek egy képviselője, az (R)-8-amino-7-klór-3-me- 45 til -1- fen il-2,3,4,5-tetrahidro-1 EI-3-benzazepin az egérölő viselkedést 2,7 mg/kg ED50 dózissal gátolta. A fentiekben ismertetett típusú gyógyszerhatás sokkal erősebb azoknál a találmány 50 szerinti vegyületeknél, amelyeknél az (I) általános képletű vegyületben az aszimmetrikus szénatomon, vagyis az 1. szénatomon a sztereokémiái konfiguráció R. A találmány szerint előállított vegyületek 55 szerves és szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képeznek. A sóképzéshez megfelelő savak például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, 50 borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és hasonlók. A sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisformát a sóképzéshez elegendő mennyiségű kívánt savval a szokásos módon reagáltatjuk. A szabad bázisformákat újra előállíthatjuk úgy, hogy a sóformát bázissal kezeljük. Erre a célra pél -5
