193711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
\ A találmány tárgya eljárás benzazepin-származékok, továbbá ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, elmezavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1 268 243 számú brit szabadalmi leírás általánosságban ismerteti a benzazepinek egy csoportját, amelyek egy 8-amino- és egy 1-fenil-szubsztituenst tartalmaznak. A leírás specifikusan nem ismertet egy ilyen vegyületet sem, és azt sem tárgyalja, hogy a 8-amino-1-fenil-szubsztituált benzazepineket hogyan lehet előállítani. A leírás szerint az ott ismertetett vegyületek fájdalomcsillapító, hisztaminhatást gátló, antikolinerg és narkotikum-antagoii'sta tulajdonságokkal rendelkeznek. A jelen találmány szerint olyan szubsztituált 8-amino-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- -benzazepineket állítunk elő, amelyek elmezavarok, így szkizofrénia és depresszió kezeléséhez alkalmas tulajdonságokkal rendelkeznek. Közelebbről, a találmány szerint az (I) általános képletíí új vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő, amelyek képletében R1 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, karbamoilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-csoport, fenil-amino-karbonil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, R3 hidrogénatom, formilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, vagy ha R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R3 is lehet 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 1-4 szénatomos alkilcsoport. A halogénatomok lehetnek fluor-, klór-, bróm vagy jódatomok, előnyös a klór- és brómatom. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak. A fent ismertetett szubsztituensek előnyös definíciói a következők: R1 hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 hidrogénatom, metilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, R3 hidrogénatom, R4 metilcsoport. Az (I) általános képletíí vegyületek előfordulnak mint racemátok és mint R és S enantiomerek. Valamennyi alak előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Általában előnyösebbek az R enantiomerek, igen kedvező farmakológiai tulajdonságaik miatt. Két kiváltképpen előnyös találmány szerint előállított vegyület az (R)-8-amino-7-klór-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin és az (R) -8-metánszulfonamido-7-klór-3-metil-1 - -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin. Az (I) általános képletíí vegyületek az azepingyürűben lévő nitrogénatom következ1 2 1 tében bázisos jellegűek, és ezért szerves és szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. Gyógyszerészetileg elfogadható sók képzéséhez megfelelő savak a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav és metánszulfonsav. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik előfordulhatnak nem szolvatált és szolvatált formában, beleértve a hidratált formákat is. A gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel így vízzel, etanollal és hasonlókkal képezett szolvatált formák a találmány céljaira a nem szolvatált formákkal egyenértékűek. A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás emlősökben elmezavarok, így elmebajok és/vagy depresszió kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverve vagy kombinálva tartalmaznak. így az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik emlősökben elmebajok vagy depreszszió kezelésére alkalmazhatók, főképpen a fentiekben definiált gyógyszerkészítmények hatásos mennyiségét az emlősöknek beadva. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2=R3=H, a szakirodalomból ismert módon előállíthatjuk bizonyos megfelelően szubsztituált 8-aciloxi-vegyületekből, majd — ha szükséges — az így kapott vegyületeket könnyen átalakíthatjuk olyan más szükséges (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R2 és R3 jelentése más mint hidrogénatom. Az alábbi eljárás ismertetésénél a 8-szubsztiíuált-benzazepincsoport az (!’) általános képletnek felel meg. Az (I’) általános képletben a B szimbólum a (h) jelű részcsoport, amelynél a jelzett szubsztituens a 8-helyzetben kapcsolódik. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy főműveletként egy HO-C(CH3)2-CO-NH-B általános képletű amidot — a képletben B egy (h) benzazepin-8-il-csoport, amelyben R1, R4 a fenti jele ítésűek ~ ~ H2N-B általános képletű 8-amino-benzazepinné — a képletben B a fenti jelentésű — hidrolizálunk, majd az így kapott H2N-B általános képletű 8-amino-benzazepint kívánt vagy szükséges esetben, egy vagy több alábbi befejező műveletnek tetszés szerinti sorrendben alávetünk: — egy 7-halogénatomot — amely más mint fluoratom — katalitikus redukcióval eltávolítunk; — egy 7-alkilcsoportot bevezetünk úgy, hogy egy 7-szubsztituálatlan-8-NH2-benzazepint egy aril-alkil-tioéterrel oxidativ kondenzá-2 19371 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
