193708. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-helyettesített prosztaglandinok furil-származékainak előállítására
193708 ileumra kifejtett csökkent stimuláló, aktivitás fennmarad mind a PGE2 standard, mind a 16-helyettesítetlen vonatkozási ve-13 gyület (B) tekintetében. Ez a nemkívánt mellékhatások alacsony előfordulási valószínűségére mutat. 14 II. táblázat Vegyület (XIV) In vivo Gyomorf ekély-gatlas patkányban /os/, potencia-arány In vitro Tengerimalac ileum összehúzó aktivitás, potencia-arány PGE 2 Etanol Indometacin PGE 2 1 1 1 L = (A) 79 12 0,04 L = (B) 1,3 0,16 0,07 Mint már mondottuk, az etanollal indukált gyomorfekély gátló hatást patkányban a Gastroenter. 77, 761—767, 1950 helyen leírt eljárás szerint értékeltük, az indometacinnal indukált gyomorfekély gátló hatást patkányban pedig a Prostaglandins and Medicine 5, 131 —139, 1980 helyen leírt eljárás szerint. A tengerimalac ileum összehúzó aktivitást a következő eljárás szerint határoztuk meg. Hímnemű tengerimalacokból vett ileum darabokat 0,5 g nyomás alá helyezünk 35°C-on tartott, 10 ml-es termosztát fürdőben; a fürdő 02 és C02 elegyével levegőztetett Tyrode oldatot tartalmaz. A szövetet 30 percen át hagyjuk stabilizálódni e vegyületek kipróbálása előtt. A válaszokat izotóniás transzduktor alkalmazásával regisztráljuk és öszszehasonlítjuk a vizsgált vegyületek log-dózis/válasz görbéit. Ezen aktivitás következtében az (I) általános képletű vegyületek hasznosak a túlzott mértékű gyomorsav-kiválasztás csökkentésében és ellenőrzésében emlősökben, ezért csökkentik vagy kiküszöbölik a gyomor-bélrendszer fekélyeinek képződését, ugyanakkor képesek meggyorsítani a gyomor-bélrendszerben már kialakult fekélyek gyógyulási folyamatát. Az (I) általános képletü vegyületek tehát ugyancsak használhatók azoknak a nemkívánt gyomor-bélrendeszeri mellékhatásoknak a csökkentésében, amelyek a gyulladásgátló hatású prosztaglandin-szintetáz inhibitorok szisztémás bevitele folytán keletkeznek, ezért e célból ez utóbbiakkal együtt alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek e célból pl. orálisan, parenterálisan — pl. intravénás injekcióval vagy infúzióval — vagy intramuszkuláris injekcióval, illetőleg inhalálással vagy rektálisan vihetők be; kitüntetett különösen az orális út. Orális bevitel esetén a találmány szerinti vegyületek a kb. 1 mg — kb. 10 mg dózis-tartományba eső dózisokban, előnyösen 5 mg-os dózisban vihetők be, napi 1—3 alkalommal. Intravénás infúzió esetében a dózis a kb. 0,01 pg — 0,05 pg/testsúly-kg/perc 75 tartományban változik. A teljes napi dózis, akár injekció, akár infúzió esetében, kb. 0,1 — kb. 20 mg között váltakozhat. Az előbbi betegségek kezelése esetében természetesen a pontos kezelési szint függ a kezelendő '10 beteg kortörténetétől. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo-származékok felveszik a versenyt a természetes PGE,gyel és PGI2-vel, ami a vérnyomáscsökkentő és értágító aktivitást és a vér- 35 lemezke-aggregációt gátló és szétesést elősegítő' aktivitást illeti. Közelebbről pl. azt találtuk, hogy ezek alacsony dózisban gátolják a vérlemezke-aggregációt, amelyet tengerimalac vérlemezkében dús 40 plazmában in vitro 0,4 pg/ml ADP bevitelével indukáltunk. Ebben a kísérletben pl. a l3E-9-oxo-l lalfa,15S-dihidroxi-16S-metil-18,19,20-trinor-1 7 - (2,-íuril) - proszta -13- -énsav hatszor aktívabbnak bizonyul, mint 45 a természetes PGE,. Az előbbiekben említett aktivitások következtében a találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és értágító szerekként használhatók, pontosabban: a vérlemezkék aggregációjának 50 megakadályozására, a tapadás csökkentésére, a vérrög-kép^ződés megelőzésére és a trombusok feloldására, és általánosabban: a hiperlipidémiával összefüggő betegségek kezelésére, amilyen pl. az athero- 55 sclerosis és az arteriosclerosis. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen a 9-oxo-származékok ugyancsak hasznos daganatellenes szerek; ezt bizonyítja pl. az a tény, hogy ezeket aktívnak találtuk 30 B-16 melanoma növekedésének gátlásában, in vitro és in vivo próbákban, fgy pl. in vivo kísérleteket végeztünk egereken, amelyeket 4 egymást követő napon a találmány szerinti yegyületekkel kezeltünk, 0,25—5 mg/kg között változó napi dózisban, Hofer et al. (J.Surg. 65 Res. 32, 552, 1982) eljárása szerint. Ezek 9
