193694. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-szubsztituált 3-oxo-17Ó-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! 7a-szubsztituált 3-oxo-17a-pregn-4-én-21,17-karbolakton-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben A jelölés szén-szén egyes kötést vagy B csoportot jelent,

C jelölés szén-szén egyes kötést, D vagy E képlett! csoportot jelent, és R7 jelentése -SR’ csoport, ahol R’ hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú, adott esetben egy hidroxil- vagy 2-4 szénatomos alkanoiloxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy egy -COOR” csoport, ahol R” 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy

a) ha R7 jelentése -SR’ csoport, akkor az 1,2- vagy 15,16-helyen legalább egy metiléncsoportnak kell lenni, és

b) ha R7 COOR” csoport, akkor az 1,2- vagy 15,16-helyen legalább egy metiléncsoportnak kell lenni, mimellett a 15,16-metiléncsoport mint egyedüli metiléncsoport csak a-helyzetíí lehet.

Az (I) általános képlett! vegyületek az aldoszteronnak vagy dezoxikortikoszteronnak a nátrium- és káliumsó kiválasztásra gyakorolt hatását csökkentik, illetve megfordítják. Ezért e vegyületek alkalmasak a hipertónia, ödémák — például szívelégtelenség, májzsugor és nephrosissal járó tünetek — primér és szekundér aldoszteronizmus és más, az aldoszterontól függő endokrin zavarok bizonyos formáinak kezelésére. E vegyületek ezen kívül diuretikumként is használhatók.

Az új hatóanyagok nagyobb aktivitásúak és elnyújtottabb hatásúak, mint a kereskedelmi forgalomban levő spironolakton és metabolitjai, melyek a 7a-helyzetben az acetiltiocsoport helyett merkapto- vagy metiltiocsoportot tartalmaznak [Steroids 20, (1972) 41]. Ezen kívül kisebb antiandrogén és gesztagén mellékhatással rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek, melyek az la-2a- és 15a, 16a-helyzetek legalább egyikében metiléncsoportot tartalmaznak, Hollmann [Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247, (1964) 419] kísérleti modelljében az ismert spironolaktonhoz képest meglepően jobb antialdoszteron-hatást mutatnak. Ezen kívül lényegesen kisebb antiandrogén mellékhatást mutatnak, mint a spironolakton és a 31 11 951 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett megfelelő vegyületek, melyek nem tartalmaznak 1 alfa, 2alfa- vagy 15alfa, 16alfa-metilén-csoportot.

Az antiandrogén hatás olyan vegyieteknél állapítható meg, melyek önmagukban nem androgén hatásúak, azonban nagy kötési affinitásuk következtében a test-saját androgént a receptortól teljesen vagy részben eltávolítják, amely bizonyos mértékben a spironolaktonnál is megfigyelhető. Megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek

1

2

az androgén-receptorhoz kisebb affinitással

rendelkeznek, mint a spironolakton.

Ezért az új (I) általános képletű vegyületek alkalmasak ödémák kezelésére, például súlyos szívelégtelenség, májzsugor és nephrosissal járó tünetek esetén, valamint olyan betegségek kezelésére, melyeknél a primer vagy szekundér hiperaldoszteronizmus szerepet játszik.

Gyógyászatiig főként a következő vegyületek különösen értékesek:

1. 7alfa-merkapto-lalfa,2alfa-metilén-3- -oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

2. 7alfa-metiltio-lalfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

3. 7alfa-etiltio-lalfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

4. 7alfa-propiltio-lalfa,2alfa-metilén-3- -oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

5. 7alfa- (2-propiltio)-lalfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

6. 7alfa-butiltio-lalfa,2alfa-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

7. 7alfa- (2-hidroxi-etiltio) -1 alfa,2a lfa-metilén-3-oxo- 17alfa-pregn-4-én-21,17-karboI akton,

8. 7alfa-merkapto-15béta,16béta-metilén-3- -oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

9. 7alfa-merkapto-lalfa,2alfa; 15béta,16béta-dimetilén-3-oxo- 17alfa-pregn-4-én-21,17- -karbolakton,

10. 7alfa-metiltio-15béta,16béta-metilén-3- -oxo-17a lfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

11. 7alfa-etiltio-15béta,l6béta-metilén-3- -oxo-17a lfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

12. 7alfa-propiltio-15béta,16béta-metilén-3- -oxo-17a lfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

13. 7alfa-butiltio-15béta,16béta-metilén-3- -oxo-17a lfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

14. 7alfa- (2-hidroxi-etiltio) -15béta,16béta-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-2l,l 7-karbolakton,

15. 7alfa- (2-acetoxi-etiltio) -15béta,16béta-metilén-3-oxo- 17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

16. 7alfa-(2-hidroxi-propíltío) -15béta,16béta-metilén-3-oxo-17alía-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

17. 7alfa-merkapto-15alfa,16alfa-metilén-3-oxo-17aIfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

18. 7alfa- (2-hidroxi-etiltio) -15alf a, 16alf a-metilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

19. 7alfa- (2-hidroxi-etiltio) -1 alfa,2alfa; 15béta,16béta-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4- -én-21,17-karbolakton,

20. 7alfa-(2-hidroxi-propiltio) -lalfa,2alfa; 15béta,16béta-dimetilén-3-oxo- 17alfa-pregn-4-én-21,17-karbolakton,

21. 7alfa-merkapto-lalfa,2alfa; 15alfa, 16a lfa.-dimetilén-3-oxo- 17-pregn-4-én-21,17- -karbolakton,

22. 7alfa-metiltio-lalfa,2alfa;15alfa,16alf a-dimetilén-3-oxo-17alfa-pregn-4-én-21,1 7- -karbolakton,

2

193694

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65