193671. lajstromszámú szabadalom • Elárás benzazocinon-származékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193671 A ciklizációt bázissal való kezeléssel is megvalósíthatjuk, előnyösen valamely szerves bázis adagolásával, például valamely kvaterner-ammóniumsóval, vagy különösen valamely tercier amjnnal, így dietil-aminnal, így N-etil-morfolihnal, vagy N-metil-piperidinnel; a ciklizált aminocsoport reaktiválása céljából azt nem protonált formájúvá alakítjuk. A reakció- hőmérséklete általában —20°C — +50°C közötti érték, előnyösen szobahőmérséklet körüli érték, oldószerként általánosan használt oldószereket használunk, például dioxánt, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, piridint, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont, hexametil-foszforsav-triamidot, továbbá kloroformot, és metilénkloridot, és ezek keverékét. Egy különleges eljárás szerint a karboxil-csoport in situ közvetlenül aktiválható, oly módon, hogy a szabad savat valamely karbodiimiddel, így N,N’-dicik!ohexil-karbodiimiddel (kívánt esetben N-hidroxi-szukcinimid adagolásával, valamely helyettesítetlen vagy például halogénatommal, metilcsoporttal vagy metoxicsoporttal helyettesített 1-hidroxi-benztriazollal, vagy 4-hidroxi-benzo-l ,2,3-triazin-3,5-oxiddal, vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3- -dikarboxiimiddel) vagy N,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A (IX) általános képletű kiindulási anyagok önmagában ismert általános módszerekkel állíthatók elő, melyeket részletesebben a példákban ismertetünk. Az a) és c) eljárás szerinti redukciót úgy hajtjuk végre, hogy a C=N kettős kötéseket diborán vagy komplex hidridek adagolásával, így nátrium-bór-hidriddel történő kezeléssel a fentiek szerint valósítjuk meg. Az eljárás során alkalmazott telítetlen kiindulási anyagokat általánosan ismert módszerekkel, például az a) és c) eljárások szerint és/vagy az alábbiakban részletesebben ismertetett módon állítjuk elő. A szabad karboxilcsoport valamely észterezett karboxilcsoportból önmagában ismert módon különösen bázis katalizálta hidrolízissel szabadítható fel. Különösen érdekesek azok a módszerek, melyekkel a karboxilcsoportokat (-COR6 és -COR7) szelektive szabadítjuk fel. Ilyen esetben az észtercsoportok olyan előnyös kombinációja használható, amelyeket mint karboxil-védőcsoportokat fejlesztettek ki és alkalmaznak széles körben a peptid szintéziseknél (Houben-Weyl, Volumes 15/1 és 15/11. A szelektíven eltávolítható alkalmas csoportok azok az észterek, melyekből az alkohol acido 1 ízissei nyerhető, így a ciano-metil-alkohol, a benzoil-metil-alkohol vagy valamely terc-butil-alkohol különösen olyan alkoholokból származtatható csoportok, melyek redukcióval távolíthatók el, így a 2,2,2-triklór-etanolból, a benzilalkoholból, és különösen a 4-nitrobenzilalkoholból vagy az ízonikotini 1 a 1 kohóiból származó csoportok. A helyettesített alkanoloknak különösen előnyös osztálya az olyan etilalkohol, amely 8 13 béta pozícióban szililcsoporttal triszubsztituált, így trifenilszilil-, dimetil-terc-butilszilil- vagy különösen trimetilsziliI-csoporttál helyettesített. Mint azt a 851.576 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti az ilyen alkoholok különösen alkalmasak a szelektív hasításra, mivel a megfelelő béta-szili!-etilészterek például a béta-(trimetilszilil) -etilészterek stabilitása az általánosan ismert alkilészterekkel azonos, de enyhe körülmények között szelektive hasíthatok fluoridionokkal, míg más észterezett karboxilcsoportok, például az alkoxi-karbonil-csoportok nem hasadnak. Az észterezőcsoportok eltávolításának módja azok sajátosságaitól függ, és a reakciót minden esetben önmagában ismert módon hajtjuk végre, figyelembevéve más csoportok tulajdonságait is. Azok a csoportok, amelyek redukcióval távolíthatók el különösen olyan csoportok, amelyek halogénezett alacsony szénatomszámú alkilcsoportokat, például 2,2,2-triklórmetil-csoportokat foglalnak magukba, izonikotinilcsoportok (például izonikotinil-oxi-karbonil-csoport) és adott esetben helyettesített benzilcsoportok, különösen a 4-nitrobenzilcsoportok valamely típusa, ezek előnyösen cink redukcióval valamely sav jelenlétében előnyösen ecetsav jelenlétében távolíthatók el, valamely inert szerves oldószert alkalmazva, vagy a reakciót oldószer nélkül megvalósítva általában reakcióhőmérsékletként szobahőmérsékletet választva. A benzilészterek, különösen a helyettesítetlen benzilészterek is az általánosan ismert hidrogenolízises technikával távolíthatók el katalizátor, például palládiumkatalizátor jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel. Az olyan (I) vagy (IA) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R6 és/vagy R7 jelentése alacsony szénatomszámú alkoxicsoport olyan (1) vagy (IA) általános képletű vegyületekké alakíthatók, melyekben R6 és/ /vagy R7 jelentése hidroxilcsoport, oly módon, hogy azokat hidrolízisnek például szervetlen savval, így halogénhidrogén-savval, trifluor-ecetsavval vagy kénsavval végzett hidrolízisnek vetjük alá. A béta-szilil-etil-észter-csoportok előnyösen fluorid-ion képző reagenseket távolíthatunk el, ilyenek például a kvaterner szerves bázisok fluoridjai, mint a tetraetil-ammónium-fluorid. A COR6 és/vagy COR7 csoportok bázisokkal szemben instabilak, valamely gyors reakcióval hasíthatok, például vizes nátrium- vagy kálium-bikarbonát oldatot vagy előnyösen valamely szerves oldószerben vizes ammóniát alkalmazva rendszerint szobahőmérsékleten és/vagy vizes alkáliákat előnyösen alkálifém-hidroxidokat, így lítium- vagy nátrium-hidroxidot alkalmazva. Az észtercsoportok előnyösen a példák szerinti reakciókörülmények között vagy hasonló feltételek között távolíthatók el. Az észtercsoportok megfelelő kombinációját a szintézis korai szakaszában választ-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
