193651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo-piranon-származékok előállítására
A találmány tárgya 6a,IOa-transz-hexahidro-dibenzo [b,d] piranon-származékok előállítására alkalmas új eljárás. Az utóbbi időben azt találtuk, hogy bizonyos 6a,!0a-hexahidro-dibenzo [b,d] piranon-származékok hasznosnak bizonyultak szorongásban, a fájdalomérzés hiányában és lehangoltságban szenvedő betegek gyógyításánál. Archer és mtsai. a 4,087.545 számú amerikai szabadalomban leírták, hogy ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek jól használhatók hányás és émelygés megelőzésére és kezelésére emlősöknél. Egy ebbe az osztályba tartozó vegyület, mégpedig ,a dl,-transz- l-hidroxi-3- ( 1,1 -dimetil-heptil) - -é’,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo [b,d] piran-9-on, amely nabilon néven ismert, egyes országokban hányás elleni szerek hatóanyagaként használatos a rák-kemoterápiában, ahol a rákellenes gyógyszerek gyakran erős émelygést okoznak. A hexahidro-dibenzo-piranon-származékok kezdeti szintézisei meglehetősen hosszadalmasak és költségesek voltak és általában nehezen szétválasztható elegyekhez vezettek. Később kidolgozták a 6a,10a-cisz-vegyületek szintézisét, amely abban áll, hogy 5-szubsztituált rezorcinolt valamely ciklohexén-karbinollal, mégpedig 1 -a lkoxi-4-(1-hidroxi-l-metil-etil ) -1,4-ciklohexadiénnel, kondenzálnak valamely katalizátor, így ón-tetra-klorid jelenlétében. Ugyancsak ismert a 4054582 sz. USA-beli leírásból egy olyan módszer, amelynek a segítségével a 6a, IOa-cisz-izomereket általában át lehet alakítani 6a,10a-transz-izomerekké. Megfelelő egylépéses eljárást azonban eddig még nem sikerült kidolgozni 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo-piranon-származékok előállítására. Kidolgoztunk egy eljárást, amelynek során valamely védett rezorcinolt, például 3-alkoxi-5-szubsztituált-fenolt, ciklohexén-karbonillal reagáltatunk valamely katalizátor, így ón-tetraklorid jelenlétében, és így közvetlenül ea.lOa-transz-hexahidro-dibenzo'-piranont kapunk. Ez az eljárás egy alkalmas egylépéses szintézis ilyen 6a,10a-transz-vegyületek előállítására. A találmány tárgya egylépéses eljárás (1) általános képletű 6a,10a-transz-vegyületek előállítására, e képletben R jelentése 7-10 szénatomos alkilcsoport, míg R1 metil- vagy etilcsoport. Az eljárás abban áll, hogy valamely (II) általános képletű. 5-szubsztituált rezorcinol-származékot, e képletben R jelentése a fenti és R1 metil- vagy etilcsoport, egy (III) általános képletű ciklohexén-karbinollal, e képletben Rz jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, valamely katalizátor, célszerűen ón-tetraklorid jelenlétében reagáltatunk. Az eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy olyan rezorcinolszármazékot, melyben R1 metilcsoport és olyan ciklohexén-karbinolt, amelyben R2 metoxicsoport, használunk. 1 2 \z előnyös reakciókatalizátor az ón-tetra«lorid. A találmány szerinti eljárást úgy vitelezzük ki, hogy körülbelülmólegyenértéknyi (III) altalános képletnek megfelelő ciklohexénkarbinolt és valamely 3-metoxi- vagy 3-etoxi- 5-helyettesített fenolt, például (II) általános képletű, védett rezorcinolszármazékot, reagáltatunk egymással. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél nem lényeges az, hogy ezeket a reagenseket mólegyenértéknyi menyryiségben használjuk és kívánt esetben egyik vagy másik reagenst feleslegben is alkalmazhatjuk. A reagenseket valamely szerves oldószerben, így kloroformban, diklór-metánban, etil-acetátban, acetonban, benzolban, toluolban és hasonló oldószerekben reagáltathatjuk egymással. A halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, előnyös oldószerek a reakció kivitelezésénél. Kívánt esetben mólegyenértéknyi vagy kis feleslegben lévő vizet a Ihatunk a reakcióelegyhez. Mólegyenértéknyi mennyiségű víz adagolása, amely nem követelmény, a reakcióelegyhez azért előnyös, mert növeli a kívánt termék hozamát, ahogy ez a 4,131.614 számú amerikai szabadalomban le van írva. A reakcióelegyet általában körülbelül —30°C és körülbelül 0°C közötti hőmérsékletre hütjük és utána katalizátort, így ór-tetrakloridot, bór-trifluoridot vagy bór-tribromidot adunk a reakcióelegyhez. Ä katalizátort elővigyázatosan adagoljuk annak érdekében, hogy elkerüljük a reakcióhőmérséidet nagyon gyors emelkedését. Bór-trifluorid és bór-tribromid katalizátorokat kereskedelmi forgalomban lévő éterát-komplexekkéit, például tirfluorid-dietiléterát formában, alkalmazzuk. A reakciókatalizátor mennyisége körülbelül mólegyenértéknyi lehet a védett rezorcinol-reagensre számítva, előnyösen azonban kis feleslegben, például 0,1 — 5,0 mól feleslegben használjuk. Nagyobb feleslegeknek nincs károsító hatásuk a reakciónál, de kívánt esetben használhatók. A reakciókatalizátor hozzáadása után a reakcióhőmérséklet meglehetősen gyorsan körülbelül — 10°G — 0°C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten körülbelül 2—24 óra hosszat keverjük. Ideális esetber a hőmérsékletet lassan körülbelül 25cC-ra engedjük felemelkedni, de kívánt esetben körülbelül 100°C-ra melegíthetjük a reakcióelegyet. Abban az esetben, ha a reakciót körülbelül —30°C és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, akkor a reakció körülbelül 2 — 24 óra alatt befejeződik, bár hosszabb reakcióidőket is alkalmazhatunk káros hatások nélkül. \ reakció előrehaladását szabványos módszerekkel, például vékonyréteg-kromatográfiás analízissel, követhetjük. Abban az esetben ha a reakció teljes, akkor a terméket kömyen elkülöníthetjük oly módon, hogy a reakcióelegyet vízzel mossuk és az oldószert szokásosan, például csökkentett nyomá-2 193651 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
