193633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzo [b] tiofének és tiokrománok előállítására
193633 f) 6,8-dik!ór-tiokromán-4-on, g) 7-trifluormetil-tiokromán-4-on, és így a következő vegyületeket kapjuk: a) cisz-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (l’-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, b) cisz-5-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2-(l’-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, c) cisz-7-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- ( 1 ’-imidazolil-metil)-benzo [b] tiofén, d) cisz-4,6-diklór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (1’-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, e) cisz-5,6-diklór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- ( 1 ’-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, f) cisz-5,7-diklór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- (IV -imidazolil-metil)-benzo [b] tiofén, g) cisz-6-trifluormetil-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- - ( 1 ’-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén. B példa 3-(l ’-Imidazolil-metil )-tiokromán-olok BA) 7-Klór-3-(l’-imidazolil-metil)-tiokromán-4-ol 1) 7-Klór-3-(1 ’-imidazolil-metil )-tiokromán-4-on 25,8 g imidazolt (380 mmól) 100 ml vízben oldunk és 11,1 g (38,0 mmól) 7-klór-3- (dimetilamino-metil) -tiokromán-4-on-hidrokloridot adunk hozzák. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter vizet adunk hozzá és 500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot részletekben összesen 2 liter vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiásan azonosnak talált eluátumokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, így 7-klór-3-(l’-imidazolil-metil)-tiokromán-4-ont kapunk. A terméket kloroform-hexán elegyéből kristályosítva tisztítjuk tovább, op. 104—105°C. 2 2) 5,0 g (17,9 mmól) 7-klór-3-(l’-imidazolil-metil)-tiokromán-4-ont 100 ml metanolban oldunk, az oldatot 0—5°C-ra hűtjük és keverés közben 0,51 g (13,4 mmól) nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután szűrjük a maradékot és 2 x 200 ml vízzel mossuk, majd kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, kioroform:metanokammóniumhidroxid 97:3:0,1 arányú elegyét használva eluálószerként. A vékonyrétegkromatográfiásan azonosnak talált frakciókat egyesítjük, bepároljuk és két terméket kapunk, nevezetesen a) cisz-7-klór-3- ( l’-imidazolil-metil)-tiokromán-4-olt, op. 210—212°C (etanolból) és b) transz-7-kiór-3- ( 1 ’-imidazolil-metil) -tiokromán-4-olt, op. 135°C (etanolból). BB/ A BA/ példában a 7-klór-3- (dimetilamino-metil) -tiokromán-4-on- hidrokloridot a 9 6 következő vegyületek ekvivalens mennyiségeivel helyettesítjük: a) 3- (dimetilamino-metil)-tiokromán-4-on-hidroklorid, b) 6-klór-3- (dimetilamino-metil) -tiokromán-4-on-hidrokloríd, c) 8-klór-3- (dimetilamino-metil) -tiokromán-4-on-hidroklorid, d) 5,7-diklór-3- (dimetilamino-metil) -tiokromán-4-on-hidroklorid, e) 6,7-diklór-3- (dimetilamino-metil) -tiokromán-4-on-hidroklorid, f ) 6,8-diklór-3- (dimetilamino-metil) -tiokro-mán-4-on-hidroklorid, g) 7-trifluormetil-3- (dimetilamino-metil)-tiokromán-4-on-hidroklorid, és a BA/1) reakciónak megfelelően imidazollal a megfelelő 3-(l’-imidazolil-metil)-tiokromán-4-on származékot kapjuk, melyet a BA/2) lépés szerint nátriumbórhidriddel reagáltatva a megfelelő 4-hidroxi-származékká alakul, melyet a leírt módon, kromatográfiás tisztítással a cisz- és transz-izomerekké, azaz a következő vegyületekké választunk szét: a) cisz- és transz-3-( l’-imidazolil-metil)-tiokromán-4-ol, b) cisz- és transz-6-klór-3- (l’-imidazolil-metil)-tiokromán-4-ol, c) cisz- és transz-8-klór-3-(l’-imidazolil-metil) -tiokromán-4-ol, d) cisz- és transz-5,7-diklór-3-( l’-imidazolil-metil) -tiokromán-4-ol, e) cisz- és transz-6,7-diklór-3-( l’-imidazolilmetil) -tiokromán-4-ol, f) cisz- és transz-6,8-diklór-3-(l’-imidazolil-metil)-tiokromán-4-ol, és g) cisz- és transz-7-trifluormetil-3-(l’-imidazolil-metil) -tiokromán-4-ol, C példa l-{(4’-( l“-Acetil-4“-piperazinil))-fenoxi}-2- -brómetán 15,0 g (58,5 mmól) l-acetil-4-(4’-hidroxi-fenil)-piperazint és 3,28 g (58,5 mmól) káliumhidroxidot 500 ml abszolút etanolban oldunk. 50,4 ml (585 mmól) etiléndibromidot adunk hozzá, és az elegyet két óra hosszat forraljuk. Üjabb 3,28 g (58,5 mmól) kálium-hidroxidot adunk hozzá és ismét két óra hoszszat forraljuk. Ezt az utolsó lépést még kétszer megismételjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 1 liter kloroformban feloldjuk és 1 liter vízzel extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes magnéziüm-szulfáton szárítjuk, bepároljuk,és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, kloroformot használva eluálószerként. A vékonyrétegkromatográfiásan azonosnak talált frakciókat egyesítjük, bepároljuk és l-{(4’-(l“-acetil-4“-piperazinil) ) -fenoxi)-2-brómetánt kapunk. D példa Az AA(1—3) példákban a 7-fluor-tiokromán-4-on és 8-fluor-tiokromán-4-on ekvivalens mennyiségeit használva cisz-6-fluor-2,3- -dihidro-3-hidroxi-2- (l’-imidazolil-metil)-ben-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
