193633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzo [b] tiofének és tiokrománok előállítására
193633 azolil-metil) -benzo [b] tiofént 3-tenilbromiddal reagáltatunk és a következő vegyületeket kapjuk: a) cisz-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, b) cisz-5-klór-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- (r'-imidazolil-metil)-benzo [b] tiofén, c) cisz-7-klór-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolil-metil) - benzo [b] tiofén, d) cisz-4,6-diklór-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolii-metil) - benzo [b] tiofén, e) cisz-5,6-diklór-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- -(1“-imidazolil-metil)- benzo [b] tiofén, f) cisz-5,7-diklór-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolil-metil) - benzo [b] tiofén, g) cisz-6-trifluormetil-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, h) cisz-6-fluor-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- - ( 1 “-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, í) cisz-7-fluor-3- (3’-teniloxi) -2,3-dihidro-2- -(1 “-imidazolil-metil)- benzo [b] tiofén. 16. példa cisz-6-Klór-3-(3’-piridil-metoxi)-2,3-dihidro-2-( 1 “-imidazolil-metil)-benzo [b] tiofén A 2. példában leírtak szerint, 4,0 g (15,0 mmól) cisz-6-klór-2,3-dihidro-3-hidroxi-2- ( 1 ’-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofénből és 2,71 g (16,5 mmól) 3-piridil-metil-klorid-hidrokloridból 1,51 g (31,5 mmól) 50%-os nátriumhidrid diszperzióval, 40 ml száraz dimetilformamidban állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy eluálószerként 1% metanolt és 0,2% tömény ammóniumhidroxidot tartalmazó kloroformot használunk. A szabad bázist (gumi) 500 ml vízmentes éter és 10 ml izopropanol elegyében oldjuk. Cseppenként hidrogénklorid gázzal telített izopropanolt adunk hozzá a kiválás befejeződéséig. Az oldatot szűrjük,és a maradékot megszárítjuk. Vízben újra feloldjuk és liofilizáljuk, így cisz-6-klór-3-(3’-piridil-metoxi)-2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolil-metil) -benzo[b] - tiofén-dihidrokloridot kapunk, [358]. 17. példa cisz-6-KIór-3-(2’-klór-3’-teniloxi)-2,3-dihidro-2-( I “-imidazolil-metil )-benzo [b] tiofén-hidroklorid 2,0 g cisz-6-klór-3- (2’-klór-3’-teniloxi) - -2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolil-metil)-benzo [b] - tiofént 400 ml éterben oldunk. Cseppenként hidrogénklorid gázzal telített izopropanolt adunk hozzá a kiválás befejeződéséig. Az elegyet szűrjük, a maradékot szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az előző példákban, különösen az 1B-7 és 15—16. példákban kapott szabad bázisokat hasonló módon kezelve a megfelelő hidrogénklorid sókat kapjuk. Az előző példákban ismertetett módszerekkel még a következő vegyületek állíthatók elő: cisz-5-terc-butil-3- (2’-klór-teni loxi) -2,3-dih id - ro-2-(1“-imidazolil-metil)-benzo [b] tiofén, [417]; 21 12 cisz-5-terc-butil-3- (2’-klór-3’-piridil-metoxi) -2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolil-metil) -benzo [b] - tiofén-dihidroklorid, [434]; cisz-5-terc-butil-3-{(5’- (4“-acetil-1 “-piperazinil) -l’,2’,4’-tiadiazolil) -3’-metoxi]-2,3-dihidro-2- ( 1 ’’’-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, [512]; cisz-6-klór-3- (2’-klór-3'-piridil-metoxi) -2,3-dihidro-2-(l“-imidazolil-metil) -benzo [b] tiofén, [391]; cisz-6-fluor-2,3-dihidro-2- ( 1 “-imidazolil-metil) -3- (3-teniloxi) -benzo [b] tiofén, [346] ; 5- klór-3- (2’-klór-3’-teniloxi)-2- ( 1 “-imidazolil-metil)-benzo [b] tiofén, op. 124°C; 6- klór-3- (2’-klór-3’-teniloxi) -2- ( 1 “imidazolilmetil) -benzo [b] tiofén, op. 84°C. Az I általános képletű, különösen a II általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes gombaellenes szerek, mint azt az in vivo állatkísérletek, például a hörcsög Candida fertőzés modell, egy tengerimalac dermatophyta fertőzés modell és egy egér sziszte'inás Candida fertőzés modell mutatja. Ezek a vizsgálatok jelzik, hogy a találmány szerinti vegyületek széles spektrumú antifungális szedek helyileg, orálisan vagy parenterálisan alkalmazva helyi dermatophyta és vaginális és szisztémás gomba/élesztő fertőzések ellen. Általában az alkalmazott I általános képletű vegyület mennyisége egy adott gombás fertőzés megszüntetésére hasonló a miconazole, clotrimazole és kétoconazole szükséges mennyiségéhez, de az előnyös dózisszint és az adagolás módja a gazdától és a fertőzés típusától és mértékétől függ. A találmány szerinti vegyületek az iparban és mezőgazdaságban is alkalmazhatók. A mezőgazdaságban a növényekre és talajra közvetlenül alkalmazhatók. A hordozók porok, így például talkum, csillám vagy agyag, vagy permetek, így vizes oldatok lehetnek szilárd hordozóval és nedvesítőszerrel, vagy anélkül. Iparilag a vegyületek üvegnemű, gyógyászati felszerelések és hasonlók fertőtlenítésére használhatók, a fertőzött felületnek egy megfelelő hordozóban lévő vegyülettel való öblítésével, érintkeztetésével vagy impregnálásával. Emellett a vegyületek a gombásodás megelőzésére is alkalmasak, például festékekben vagy más ipari anyagban, melyek gombásodásra hajlamosak. A találmány ezért lehetővé teszi mikrobaellenes hatású készítmények előállítását, mely készítmények az I általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját hordozóval együtt tartalmazzák. A hordozó lehet például egy ipari anyag (például egy festék), melyet a mikróbás szennyezéstől meg kívánunk védeni; ilyen körülmények között a savaddíciós sónak nem kell gyógyászatilag elfogadhatónak lennie, és mikrobaellenes hatású savak anionjait alkalmazhatjuk az I általános képletű vegyületek mikrobaellenes hatásának javítására vagy spektrumának kiterjesztésé22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
