193618. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-benztiazolok előállítására
193618 metil-p-toluol-szulfonáttal, adott esetben valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrid, kálium-terc-butoxid vagy trietil-amin jelenlétében, célszerűen — 10°C és 50°C, előnyösen azonban 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A reakció azonban oldószer nélkül is végrehajtható. A nitrogénatom alkilezése formaldehid/ /hangyasav elegy segítségével is végrehajtható magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forrási hőmérsékletén, vagy valamilyen megfelelő karbonilvegyülettel és egy komplex fémhidriddel, például nátrium-borohidriddel vagy nátrium-ciano-borohidriddel valamilyen oldószerben, például vizes metanolban, etanolban, etanol/víz elegyben, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten. Amennyiben a találmány szerint előállítunk egy olyan I általános képletíí vegyületet — amelyben R1 vagy R3 szubsztituensek legalább egyike hidrogénatomot jelent — úgy ez megfelelő acilezéssel egy megfelelő olyan I általános képletű vegyiiletté alakítható át, amelyben R1 vagy R3 szubsztituensek legalább egyike az elöljáróban említett valamilyen acilcsoportot jelent. Ha viszont R1 vagy R3 valamelyike aci 1 - csoport, ez lúgos vagy savas hidrolízissel lehasítható. Az utólagos acilezést célszerűen valamilyen oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ecetsavban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre, adott esetben a savat aktiváló valamilyen szer vagy valamilyen vízelvonószer, például klór-hangyasav-etil-észter, tïoni 1 - kíorid, diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-szukcinimid, N,N’-karbonil-diimidazol vagy N,N’-tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/szén-tetraklorid elegy jelenlétében, vagy az aminocsoportot aktiváló valamilyen szer, például foszfor-triklorid jelenlétében, és adott esetben valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-karbonát vagy valamilyen szerves tercier bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak,—25°Cés250°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban — 10°Césazalkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakció végrehajtható oldószer nélkül is, tavábbá a reakció közben keletkező víz azeotröpos deszti 11 ációva 1, például toluollal melegítve vízleválasztóban, vagy valamilyen szárítószer, például magnézium-szulfát vagy molekulaszita hozzáadásával is elválasztható. A kapott olyan I általános képletű vegyületek, amelyek legalább egy királis cent5 rumot tartalmaznak, szokásos módszerekkel, például valamilyen királis fázison végzett oszlopkromatográfiás módszerrel, diasztereomer sóik frakcionált kristályosításával vagy optikailag aktív segédanyagokkal, például borkősavval, 0,0-dibenzoil-borkősavval, kámforsavval, kámfor-szulfonsavval vagy a-metoxi-íenil-ecetsavval képzett konjugátumaik révén oszlopkromatográfiásan szétválaszthatok enantiomerjeikre. Átalakíthatok továbbá a kapott vegyüle_ek savaddíciós sóikká, elsősorban szerveién vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká. Savakként itt például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav vagy fumársav jönnek tekintetbe. A kiindulási anyagokként felhasznált 11 — IX általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok. így például egy II általános képletű vegyületet a megfelelő ciklohexanon halogénezésével állítunk elő, amely maga a megfelelő ciklohexanol oxidációjával és adott esetten ezt követő alkilezésével és/vagy acilezésével állítható elő. A kiindulási anyagokként használt VI általános képletű vegyületet egy megfelelő a-bróm-ciklohexa non-származék valamilyen megfelelő tiokarbamid-származékkal való kondenzálásával kapjuk. Amint már bevezetésként említettük, az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében az R'-R4 szubsztituensek legalább egyike az előbbiekben említett valamilyen acilcsoportot jelent, értékes közbülső termékek olyan I általános képletű vegyületek előállításához, amelyek képletében R'-R4 jelentése az előbb említett acilcsoportok kivitelével az R'-R4 jelentésére már előzetesen megadottakkal azonos. Ezek a vegyületek és ezek fiziológiásán elviselhető savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban a vérnyomásra gyakorolt hatással, szívritmust csökkentő hatással és a központi idegrendszerre gyakorolt hatással, különösen dopamin-receptort stimuláló hatással. Ezért például az A — F jelzésű vegyieteknél — A = 2-amino-6- (dimetil-amino)-4,5,6,7-tetrahidrobenztiazol-dihidroklorid, B = 2-amino-6-pirrolidino-4,5,6,7-tetrahidrobenztiazol-dihidroklorid, C = 2-amino-6- (propil-amino) -4,5,6,7-tetrahidrobenztiazol-dihidroklorid, D = 2- (allil-amino) - 6- (dimetil-amino) -4,5, 6,7-tetrahidrobenztiazol-dihidroklorid, E = 2-amino-6- [N-allil-N-(4-klór-benzol)-amino] -4,5,6,7 -tét rahi droben z ti azol-dihidroklorid és F = 2-amino-6- (diallil-amino) -4,5,6,7-tetrahidrobenztiazol-dihidroklorid — 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
